INPP5E基因变异所致Joubert综合征一家系的临床及遗传学基因分析

目的探讨Joubert综合征一家系进行临床表现、磁共振成像(MRI)及遗传学分析,确定家系中的致病基因。方法对2015年10月到2017年10就诊于本院的兄弟2例进行临床特点、影像学检查进行整理,采用目标序列捕获及高通量测序技术,对该家系进行基因检测,应用Sanger测序法对发现的可能的致病突变进行家系成员验证,结合临床症状体征和MRI结果,对该Joubert综合征家系进行临床和分子遗传学分析。结果此家系中2例患儿均表现为语言、运动发育落后,查体肌张力无明显异常,未见特殊面容、体征,2例MRI均表现为小脑下蚓部缺失,四脑室上部呈"蝙蝠翼状"的特殊表现。对该家系进行基因检测发现2例患儿均为INPP5E基因c.1024T>C的纯合突变,确诊为Joubert综合征1型。父母均为此突变杂合子,此突变为一个未见临床报道的新突变。结论 Joubert综合征1型可出现智力、运动发育落后,不伴有视网膜及肾功能异常,综合临床病史、MRI及分子遗传学检测结果可推测INPP5E基因引起c.1024T>C突变是该Joubert综合征家系的致病原因。

INPP5E基因影响小鼠胚胎神经管闭合的分子机制研究

目的探讨肌醇多聚磷酸5-磷酸酶(INPP5E)基因影响小鼠胚胎神经管闭合的分子机制。方法采用前期复制的神经管缺陷(NTD)小鼠模型,在体视显微镜下观察胚胎表型、苏木精-伊红染色情况,测量胚胎顶臀长、体重等指标;重亚硫酸盐测序法检测NTD组及对照组胚胎发育第11.5天小鼠胚胎神经组织中INPP5E基因启动子区DNA甲基化情况;实时荧光定量聚合酶链反应和Western blotting检测胚胎神经组织中INPP5E蛋白和mRNA相对表达量;超高效液相色谱串联质谱法检测胚胎神经组织中叶酸(FA)、5-甲基四氢叶酸(5-MeTHF)、5-甲酰四氢叶酸(5-FoTHF)及同型半胱氨酸(Hcy)水平。结果NTD组小鼠胚胎神经组织INPP5E基因启动子区甲基化水平、INPP5E蛋白和mRNA相对表达量在胚胎发育第11.5天时较对照组低(P<0.05)。NTD组胚胎神经组织的FA和Hcy水平较对照组升高(P<0.05),而5-MeTHF和5-FoTHF水平较对照组低(P<0.05)。结论INPP5E基因在调节小鼠胚胎神经管闭合中起重要作用。FA代谢紊乱引起的INPP5E基因启动子区甲基化水平降低,可能通过影响其表达水平参与NTD的发生。

目标外显子组捕获测序发现INPP5E突变致Joubert综合征1例

目的:鉴定一个中国Joubert综合征家系的致病基因及位点。方法:对该Joubert综合征家系的先证者进行目标外显子组捕获测序,通过生物信息学分析找到候选的致病基因及位点,利用聚合酶链式反应(PCR)和Sanger测序进行验证。结果:在先证者的9号染色体INPP5E基因上存在2个杂合变异位点,分别为c.1524C>G,p.Asp508Glu以及c.1688G>A,p.Arg563His。这两个位点在家系中符合遗传共分离规律。结论:目标区域捕获测序结合Sanger测序发现INPP5E基因的c.1524C>G以及c.1688G>A位点为引起该Joubert综合征家系临床病变的变异位点,这是国内首次报道的由INPP5E基因突变导致的Joubert综合征病例,且c.1524C>G为首次发现的新致病位点。

INPP5E基因在初级纤毛相关儿童疾病中的研究进展

肌醇多聚磷酸-5-磷酸酶(INPP5E)基因编码INPP5E,其广泛分布于人类和小鼠的多种组织内,如心脏、大脑和睾丸等,通过调节细胞内磷脂酰肌醇三磷酸含量影响磷酸肌醇代谢通路,从而参与细胞内信号转导、细胞增殖及分化、细胞极性等过程,在初级纤毛的发生过程中发挥重要作用,与儿童纤毛疾病密切相关。现针对INPP5E基因在初级纤毛相关儿童疾病中的研究进展进行综述,结合实验室研究结果,以期为INPP5E基因在初级纤毛的调控及儿童纤毛疾病的防治提供新思路。

INPP5E基因与胚胎神经发育相关研究

肌醇多聚磷酸5-磷酸酶基因(inositol polyphosphate-5-phosphatase,INPP5E)所编码的肌醇多聚磷酸5-磷酸酶(INPP5E)调节磷酸肌醇信号通路的活性,INPP5E参与催化PI(3,4,5)P3与PI(4,5)P2分别生成PI(3,4)P2与PI4P,INPP5E正常表达调控神经管发育过程,从而影响哺乳动物正常神经发育过程。该基因突变可导致神经管畸形(neural tube defects,NTDs)、茹贝尔综合征(Joubert syndrome)、MORM综合征等神经系统疾病。本文对INPP5E基因与胚胎神经发育相关研究进展进行综述,期望进一步了解INPP5E基因在胚胎神经发育中的作用及机制,以寻求其突变相关疾病的发病机制及其防治方法。

Joubert综合征二个家系的临床特征与遗传学分析

目的探讨2个Joubert综合征家系的临床特征与遗传学病因。方法选取2020年11月27日、2021年1月22日于河南省人民医院就诊的2个Joubert综合征家系为研究对象。分析2个家系的临床特征,采集先证者及其家系成员外周血样,提取基因组DNA,进行高通量基因测序分析,应用Sanger测序对致病变异位点进行验证,并对家系2高危胎儿进行产前诊断。结果家系1先证者为胎儿,宫内孕23+5周,超声及磁共振均表现为"小脑蚓部发育不良"及"臼齿征",引产胎儿无明显临床表型异常,基因检测提示其INPP5E基因存在c.812+3G>T和c.1828G>C复合杂合变异,临床诊断为Joubert综合征1型。家系2先证者表现为生长发育迟缓、智力低下、有特殊面容、肌张力低下、右足六趾畸形,磁共振提示小脑发育不良及"臼齿征",先证者ARMC9基因存在c.485C>G和c.1878+1G>A复合杂合变异,临床诊断为Joubert综合征30型。产前诊断提示家系2胎儿ARMC9基因携带c.485C>G杂合变异,新生儿随访临床表型正常。结论INPP5E基因c.812+3G>T及c.1828G>C复合杂合变异和ARMC9基因c.485C>G及c.1878+1G>A复合杂合变异分别是家系1和家系2的遗传学致病原因,上述发现扩展了Joubert综合征的致病变异谱,为遗传咨询和产前诊断提供了依据。