单剂量国产5-单硝酸异山梨醇酯缓释片人体相对生物利用度研究

１０名健康男性志愿者交叉口服单剂量国产５－单硝酸异山梨醇酯缓释片４０ｍｇ及进口５－单硝酸异山梨醇酯普通片（２０ｍｇ）２片，用ＧＣ－ＥＣＤ法测定血浆中５－单硝酸异山梨醇酯浓度，进行缓释片剂的药代动力学及生物利用度研究。实验结果表明：两种制剂的血药浓度－时间曲线均符合一房室模型。国产及进口制剂的体内药代动力学主要参数分别为：Ｃｍａｘ为４３８．８２±７９．５８和７３２．１０±１６６．４６μｇ·Ｌ－１；Ｔｐｅａｋ为５．２０±１．１４和０．８８±１．４３ｈ；Ｔ１／２为７．４１±０．７６和７．２２±０．６２ｈ；ＡＵＣ０→∞为５８６６．９０±９６１．３７和５９８５．７０±９５７．７０μｇ·ｈ·Ｌ－１；ＭＲＴ为１２．２９±０．８５和９．８５±０．９１ｈ。国产缓释片的平均相对生物利用度为９６．９８±１４．７７％。经统计学分析，两种制剂的ＡＵＣ无显著性差异，而Ｃｍａｘ和Ｔｐｅａｋ有显著性差异。结果说明５－单硝酸异山梨醇酯缓释片的缓释效果非常明显，与进口普通片相比，Ｃｍａｘ下降，Ｔｐｅａｋ延后。

口服5-单硝酸异山梨醇酯胶囊和进口片剂在健康志愿者的药代动力学和生物等效性

目的：研究国产5－单硝酸异山梨醇酯（IS－5－MN）胶囊及进口IS－5－MN片剂在健康志愿者的药动学特征及其生物等效性。方法：随机双盲实验先后一次口服IS－5－MN胶囊和进口IS－5－MN参比片剂（20mg）后，以高效气相色谱法时检测其血药浓度，采用CAPP软件包计算药动学参数，并做生物等效性分析。结果：一次口服胶囊和片剂的药动学符合二室开放模型，其主要药动学参数Cmax分别为（477．7±103．9）μg／L和（468．1±107．8）μg／L，Tmax分别为（0．77±0．36）h和（0．84±0．24）h，t1／2β分别为（6．99±0．71）h和（7．02±0．51）h（P＞0．05）；胶囊的相对生物利用度为（106．1±10．1）％。结论：两种制剂生物等效。

血液中异山梨醇[1.4;3.6]二醚-5-单硝酸酯的测定

建立了一种改进的简单、灵敏、准确地测定血液中异山梨醇［１，４；３，６］二醚－５－单硝酸酯的毛细柱气相色谱方法。血浆样品加入饱和Ｎａ２ＣＯ３溶液，以乙醚作萃取剂，甲醇重溶解，２，４－二硝基甲苯作内标物，最低检出限可达５μｇ／Ｌ。标准曲线相关系数大于０．９９９。对高中低３种浓度血浆样品的日内和日间相对误差和相对标准偏差均小于８％。回收率９２－１０４％。

5-单硝酸异山梨醇酯缓释片剂的相对生物利用度

采用毛细管气相色谱法测定18名健康男性志愿者多剂量交叉口服40mg国产5-单硝酸异山梨醇酯缓释片和进口5-单硝酸异山梨醇酯缓释胶囊后的血药浓度变化情况。单剂量研究结果表明，缓释片与缓释胶囊的Ka分别是0.2479h-1与0.2504h-1；Ke分别是0．1403h-1与0．137h-1；tmax分别是5．35h与5．36h；Cmax分别是377．09ng／ml与351．98ng／ml，缓释片的相对生物利用度为106．28％。多剂量研究结果表明缓释片与缓释胶囊的波动系数分别是1．97与1．86。

HPLC法测定长效异乐定胶囊中5-单硝酸异山梨酯的含量

用反相高效液相色谱法测定了长效异乐定胶囊中５－单硝酸异山梨酯的含量。色谱柱为ＹＷＧ－ＯＤＳＣ１８（２５０ｍｍ×４．６ｍｍＩ．Ｄ，５μｍ）；流动相为甲醇－水（１∶１）；检测波长为２３０ｎｍ。本法测定平均回收率为９９．２９％，ＲＳＤ＝０．２４％；日内精密度ＲＳＤ为０．３２％；日间精密度ＲＳＤ为０．９２％。与比色法比较，本法测定结果准确可靠。

四种5-单硝异山梨醇酯片人体相对生物利用度研究

用进口５－单硝异山梨醇酯制剂异乐定Ｒ２０作为参照，与另外三个厂家生产的５－单硝异山梨醇酯片剂进行了药代动力学和生物利用度的对比性研究。１２名男性志愿者分为四组，按照随机、交叉的试验设计，分别口服以上四种片剂，抽取给药前至给药后２４ｈ的血样本。采用气相色谱方法测定血药浓度。四种片剂平均在口服后０．５９～０．８８ｈ达到血药峰浓度５４３．４～６６５．９μｇ·Ｌ－１，药时曲线下面积（ＡＵＣ０～ｔ）的平均值分别为：①３４３１．７±４６８．７ｈ·ｍｇ·Ｌ－１（商品名：异乐定）、②３９８６．８±６７０．２ｈ·ｍｇ·Ｌ－１（商品名：鲁南欣康）、③３７０９．３±８０８．３ｈ·ｍｇ·Ｌ－１（商品名：丽珠欣乐）和④３９０９．８±６６４．２ｈ·ｍｇ·Ｌ－１（商品名：长效心痛治）。药代动力学参数的统计学分析显示：③、④与①基本等效，②与①不等效。