伊布替尼治疗伴MyD88突变难治性弥漫大B细胞淋巴瘤患者预后的临床分析

目的探讨伊布替尼对伴髓样分化因子(MyD)88突变难治性弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)患者的疗效及预后。方法选择2018年8月至2020年8月南方医科大学珠江医院肿瘤科收治的134例难治性DLBCL患者为研究对象,按照随机数表法将患者按2∶1分为训练集(n=94)和测试集(n=40)。其中,训练集患者年龄为60~78岁,男、女性患者分别为41、53例,根据MyD88基因型将训练集患者分为MyD88突变型组(n=33)和MyD88野生型组(n=61)。测试集患者年龄为62~80岁,男、女性患者分别为18、22例。收集患者的临床病例资料,如性别、年龄、病变部位、DLBCL结外累及部位、Hans分型、Ann-Arbor分期、东部肿瘤协作组(ECOG)评分、血清乳酸脱氢酶(LDH)水平、β2-微球蛋白(MG)水平、CD5表达情况、Ki-67指数、治疗方案、既往治疗方案种类、MyD88突变等。采用χ^(2)检验比较2组患者的临床资料、伊布替尼疗效等定性资料;采用Kaplan-Meier法绘制不同患者生存曲线,采用log-rank检验进行不同患者生存曲线比较。采用Cox比例风险回归模型进行难治性DLBCL患者预后影响因素的单因素及多因素分析,建立列线图模型,并采用受试者工作特征(ROC)曲线,校准曲线,临床决策曲线分别对模型的区分度、准确性和有效性进行评价,同时建立预测患者预后的危险分层系统。2组患者性别构成比、年龄等一般资料分别比较,差异均无统计学意义(均P>0.05)。本研究经南方医科大学珠江医院伦理委员会审核批准(批准文号:32846),所有患者均签署临床研究知情同意书。结果①MyD88突变型组难治性DLBCL患者采取伊布替尼治疗后的客观缓解率(ORR)和疾病控制率(DCR)分别为60.6%(20/33)和97.0%(32/33),均高于MyD88野生型组的34.4%(21/61)和82.0%(50/61),并且差异有统计学意义(χ^(2)=5.97,P=0.015;χ^(2)=4.33,P=0.037)。训练集94例难治性DLBCL中MyD88野生型组患者的2年无进展生存(PFS)率和总体生存(OS)率分别为64.8%和63.7%,MyD88突变型组分别为63.6%和62.3%,2组患者中位PFS期分别为16.0和11.7个月,中位OS期分别为18.1和13.2个月,2组分别比较,差异均无统计学意义(均P>0.05)。②采用伊布替尼联合其他药物治疗的患者中,MyD88野生型者(n=25)的2年PFS和OS率分别为57.5%和54.7%,均高于MyD88突变型者(n=21)的50.3%和48.2%,并且差异均有统计学意义(χ^(2)=9.37、P=0.002,χ^(2)=7.79、P=0.005)。③对难治性DLBCL患者PFS、OS率进行多因素Cox比例风险回归模型分析结果显示,ECOG评分≥2分(HR=1.846,95%CI:1.476~2.283,P=0.036),LDH水平≥250 IU/L(HR=2.983,95%CI:2.525~3.358,P=0.008),β2-MG表达呈阳性(HR=3.241,95%CI:2.508~3.956,P=0.005),既往治疗方案种类>2种(HR=3.062,95%CI:2.547~3.618,P=0.011),伴MyD88突变(HR=3.742,95%CI:3.028~4.439,P=0.041)是难治性DLBCL患者PFS率的独立危险因素。ECOG评分≥2分(HR=3.726,95%CI:1.842~3.677,P=0.014),β2-MG表达呈阳性(HR=2.529,95%CI:1.927~3.124,P=0.027),既往治疗方案种类>2种(HR=2.796,95%CI:2.145~3.425,P=0.018),伴MyD88突变(HR=2.483,95%CI:2.139~2.917,P=0.024)是难治性DLBCL患者OS率的独立危险因素。④构建预测患者PFS和OS率的列线图模型,训练集和测试集的ROC曲线下面积分别为0.856(95%CI:0.801~0.924)和0.849(95%CI:0.795~0.918),灵敏度分别为90.28%和88.46%,特异度分别为87.42%和85.93%,对患者预后情况区分度较好。预测患者PFS和OS率的列线图模型的校准曲线评价结果显示,训练集、测试集的预测值和实际观测值拟合度良好(χ^(2)=1.21、P=0.093,χ^(2)=1.31、P=0.085),一致性、准确性均较好。预测患者PFS和OS率的列线图模型的临床决策曲线评价结果显示,训练集和测试集在高风险阈值为0~0.9时,净获益值均为正值,即具有明显的正向净收益,具有良好的临床实用性。⑤根据对难治性CLBCL患者危险评分总分,将40例测试集患者分为3个危险组:低风险组(n=12,总分<65分),中风险组(n=16,5分≤总分<105分),高风险组(n=12,总分≥105分),其中低、中、高风险组难治性DLBCL患者比例分别为30%(12/40),40%(16/40)和30%(12/40)。3组患者的OS率比较,差异有统计学意义(Z=6.15,P=0.010),提示该危险分层系统能较好区分患者生存情况。结论MyD88突变与难治性DLBCL患者的临床特征及伊布替尼疗效有关,采用伊布替尼联合其他药物治疗可改善伴MyD88突变患者的预后。预测患者DFS和OS率的列线图模型对预测难治性DLBCL患者预后的区分度较高,准确性和有效性较好。