药用辅料甘油三乙酯中7种ICH控制元素测定方法的建立

目的建立电感耦合等离子体质谱法(ICP-MS)测定药用辅料甘油三乙酯中钒(V)、钴(Co)、镍(Ni)、砷(As)、镉(Cd)、铅(Pb)、汞(Hg)元素的含量。方法样品经微波消解处理后,按拟订的仪器工作条件,采用ICP-MS法进行测定,并通过在线加入内标元素来校正测量结果。结果各元素在1~50 ng·mL^(-1)与响应值线性关系良好(r在0.998~0.999);回收率均在80.7%~105.8%(n=6)。结论本方法准确度高、重现性好,可用于药用辅料甘油三乙酯中多种元素杂质的含量测定。

中国临床试验受试者权益保护政策与ICH的差异

对比了ICH-E6(R2)、征求意见中的ICH-E6(R3)和中国临床试验(GCP)法规中受试者权益保护相关内容的差异,并探讨其对于中国GCP受试者保护立法的意义。采用法规比较分析法,从受试者权益和监管的角度对比ICH和中国GCP法规的差异,并将其与ICH其他成员国对R2的修订情况进行对比讨论。ICH和中国GCP在以下方面存在差异:伦理委员会的跟踪审查、风险质量管理、受试者参与度、补偿赔偿、保险和知情同意。R2、R3和中国GCP在受试者权益保护方面存在差异,中国GCP受试者保护相关法规可在考虑差异的基础上,结合中国国情进行修订。

ICH Q12对我国药品批准后CMC变更管理的启示

药品批准后药品化学成分生产和控制(CMC)变更是实现药品质量持续改进的重要方式,也是药品全生命周期管理的重要部分,对CMC变更实施科学监管是各国家和地区药品监管的重要工作之一。ICH Q12《药品生命周期管理的技术和监管考虑指南》提出了比较先进的管理理念和行之有效的管理工具,通过建立一种系统性方法,优化变更控制,降低变更后潜在的质量风险,以便于在产品生命周期中以更可预测和有效的方式管理批准后的CMC变更。我国药品批准后的CMC变更管理主要基于风险管理原则,当前法律规范较完善,旨在发挥药品上市许可持有人(MAH)的主体责任作用。相较于ICH Q12药品批准后的CMC变更管理规定,我国CMC变更管理存在理念不够先进,管理工具尚存不足,变更程序不够完善,审评与检查的沟通不够通畅等差距;我国药品批准后CMC变更管理实施过程中,更加强调风险管理,CMC变更快捷便利程度不够。有必要借鉴Q12的理念和管理工具,结合我国的实际情况,采取有效措施,优化我国的药品批准后CMC变更管理。本研究在梳理我国药品批准后CMC变更管理的相关规定、分类要求的基础上,分析当前CMC变更管理中存在的问题,并且通过我国与ICH Q12对药品批准后CMC变更管理的比较,提出了借鉴ICH Q12的理念和管理工具,优化我国药品批准后CMC变更管理的目标、任务、理念,结合我国制药企业的实际情况进行分类管理、分步实施等策略。

ICH-E14指导下QT间期测量的方法学

QT间期显著延长易导致恶性心律失常,在新药研发中应高度重视对QT间期延长的评估。ICH-E14指南作为新药研发的指导原则,以行业规范的形式规定了非抗心律失常新药上市前必须经过致QT/QTc间期延长作用的评估。这就意味着心电监测将在此类药物安全性评价中发挥重要作用。为了高标准、高质量地完成心电数据的采集与QT/QTc间期的全面分析,本文从QT间期测量时对仪器和人员的要求、测量导联的选择、QT间期起点与终点的确定、特殊情况下QT间期的测量、不同的QT间期校正方法及数据测量的注意事项等方面,对QT/QTc间期测量的方法学进行介绍。

我国ICH工作回顾与展望

国家药品监管部门自2017年加入国际人用药品注册技术协调会(ICH),经过近几年全面且深入地参与ICH各项工作,从一个新的ICH成员,逐渐成长为一个全面履行成员义务、成熟的ICH监管机构成员和管委会成员,并获得ICH其他监管机构和国际行业协会的认可。同时,ICH指导原则在我国平稳落地实施,使我国药品注册管理制度迅速与国际接轨。本文主要从NMPA参选ICH管委会历程、参与ICH议题协调、实施ICH指导原则、开展ICH培训的维度,回顾我国开展ICH工作的情况,并对后续工作进行展望。

生理盐水中ICH Q3D要求的24种元素含量测定

目的 :建立电感耦合等离子体质谱仪(ICP-MS)同时测定氯化钠注射液中关于ICH Q3D要求的24种元素含量的方法。方法 :采用混酸溶液作为溶剂体系,根据产品日服用最大剂量和元素每日允许暴露量(PDE),建立用ICP-MS测定氯化钠注射液中Cd、Pb、As、Hg、Co、V、Ni、Tl、Au、Pd、Ir、Os、Rh、Ru、Se、Ag、Pt、Li、Sb、Ba、Mo、Cu、Sn、Cr等元素杂质的检测方法。结果:在0.2~100μg/L范围内线性良好,回收率为72.0%~118.6%。结论:该法操作简便、结果可靠,具有较好的灵敏度、准确度和精密度。经方法学验证能够满足氯化钠注射液中多种元素含量测定的要求。

超急性期血肿扩大与成人ICH患者临床预后关系研究

目的探讨超急性期血肿扩大危险因素与成人原发性脑出血(ICH)临床预后的关系。方法选取我院2012年4月至2018年4月收治成人ICH患者共234例,其中超急性期血肿增长速度(UHG)≤4.7mL/h为120例设为扩大速率慢组,>4.7mL/h为114例设为扩大速率快组;比较两组一般临床资料和临床预后相关指标,观察血肿体积和血肿扩大速率与发病至行首次头颅CT时间相关性,并进一步分析UHG对临床预后的影响。结果两组性别、NIHSS评分、血压、发病至行首次头颅CT时间、血肿体积及UHG比较差异具有显著性(P<0.05);扩大速率快组90 d和随访1年预后不良发生率均显著高于扩大速率慢组(P<0.05);发病至行首次头颅CT时间<2h内患者UHG和血肿扩大发生率均显著高于其他两组(P<0.05);随发病至行首次头颅CT时间延长患者UHG和血肿扩大发生率显著下降(P<0.05);合并血肿扩大、早期神经功能恶化(END)、90d及随访1年预后不良成人ICH患者UHG均显著高于未合并者(P<0.05);多因素分析结果证实,UHG>4.7ml/h是成人ICH随访随访1年预后不良独立危险因素(P<0.05);其中UHG>4.7ml/h能够提高基线血肿体积>10ml患者在随访随访1年预后不良预测方面特异度和阴性预测值。结论UHG与成人ICH患者临床预后不良密切相关;针对UHG加快者应给予密切病情监测和积极有效干预以改善长期预后。

基于ICH Q9指南的口服溶液仿制药研发项目风险控制研究

药品研发阶段高质量风险管理是确保药品安全、有效和质量可控的关键。本文基于ICH Q9质量风险管理指南,开展口服溶液仿制药研发项目风险控制研究,旨在实现该指南在特定项目研发阶段中的最佳实践。首先,通过流程图法和头脑风暴法识别药学研究不同阶段的各类风险;其次,采用危害分析及关键控制点法(HACCP)和专家评分法进行风险分析和评估;最后,根据风险级别制定科学的风险控制策略。研究结果表明,口服溶液仿制药研发项目应重点关注项目市场价值、专利可行性、技术开发与转移以及注册法规等高风险指标。提前制定科学有效的风险应对策略,并及时就风险事件进行监控、记录和处理。通过该研究,可有效识别、评估和控制口服溶液仿制药研发项目药学研究中的主要风险,实现项目进度、质量和成本的有效控制,最终实现项目高效率成功上市。

CT联合Hcy、Ca^(2+)对ICH预后效果评估分析

目的探究脑出血(ICH)患者Hcy、Ca^(2+)表达特征及其与患者预后相关性的联系,提高对ICH患者临床预后评估效能。方法选取我院神经外科收治的ICH患者合计240例,收录数据包括人口统计学资料、影像学检测、入院时Hcy、Ca^(2+)水平。根据患者预后将所有ICH患者分为预后良好组(MRS评分≤2分)及预后不良组(MRS评分>2分)。观察患者以上指标表达并建立联合评估模型。结果预后不良组患者收缩压、舒张压高于预后良好组(P<0.05);预后不良组患者血肿体积高于预后良好组,血肿形状不规则、混合征、黑(空)洞征、卫星小血肿检出率高于预后良好组(P<0.05);预后不良组患者Hcy高于预后良好组,Ca^(2+)水平低于预后良好组(P<0.05)。Logistic回归分析结果显示:收缩压、舒张压、血肿体积、Hcy水平升高,Ca^(2+)降低及混合征、卫星小血肿是患者预后不良独立危险因素。根据整合模型绘制ROC曲线,并进行预后评估,结果显示:联合模型对患者预后评估具有更优效能,曲线下AUC为0.865,高于单独应用影像学检测或单独指标评估。结论Hcy、Ca^(2+)水平表达及CT表现与ICH患者预后均有密切联系,通过对患者Hcy、Ca^(2+)水平监测及CT表现观察有助于及时了解病情,评估患者预后。

Enantiomeric Separation of S-Epichlorohydrin and R-Epichlorohydrin by Capillary Gas Chromatography with FID Detector

The aim of this study was to develop a simple and derivatization free method for the Quantification of S-Epichlorohydrin in R-Epichlorohydrin by using a gas chromatography coupled with flame ionization detector (FID). Enantiopure epichlorohydrin was a valuable epoxide key starting material for preparing optically active Rivaroxaban. The enantiomeric separations of S-Epichlorohydrin and R-Epichlorohydrin were achieved on Gamaa-Dex-225 (30 meters × 0.25 mm I.D, 0.25 μm) column with a total run time of 30 min. Nitrogen was used as a carrier gas with constant pressure 25.0 psi. The critical experimental parameters such as, column selection, flow rate, injection volume and diluent were studied and optimized. Excellent correlation coeffient between peak responses and concentrations was >0.9998. The recoveries of S-Epichlorohydrin spiked in R-Epichlorohydrin were in the range from 98.2% to 102.8%. Limit of quantitation for S-Epichlorohydrin was sufficiently lower than limits specified by ICH. The method has validated as per International Conference on Harmonization (ICH) guidelines. A precise, accurate, linear and robust Gas Chromatography method was developed for the quantification of S-Epichlorohydrin in R-Epichlorohydrin for Rivaroxaban.

ICH国际医学用语词典(MedDRA):药事管理的标准医学术语集

ICH国际医学用语词典(MedDRA)在ICH主办下创建,是供政府药事管理部门与生物制药工业管理新药上市前后的临床研究各阶段的标准术语集。该术语集支持各种临床数据的编码、检索与分析,如不良事件、医学与社会史、适应症与临床检查。本文叙述了MedDRA的创建原因与历程等背景信息,MedDRA术语的分级结构,MedDRA的规则与习惯,MedDRA在数据编码与分析中的应用,以及ICH参加国/地区政府对MedDRA使用的行政要求。最后探讨了MedDRA在中国推广使用的前景。

基于选择性收集安全性数据理念的ICH E19指导原则简介

该文从安全性数据选择性收集的概念、起草制定背景、制定工作进展及主要内容等方面系统介绍国际人用药品注册技术协调会(ICH)《E19:在特定的上市前后期或上市后临床试验中选择性收集安全性数据》,以期为其在中国转化实施提供参考。E19指导原则通过在临床试验中减少收集某些类型的安全性数据收集,从而提高临床试验效率,并有助于减轻申办者和患者负担;但在未来我国落地实施过程中,由于对E19指导原则理解和掌握不充分,可能存在盲目简化数据收集或对安全性数据进行不恰当分析等情况,进而影响患者用药安全或后续药品安全性数据分析和解释等问题,建议设置指导原则实施的过渡期,做好相关各方培训工作,临床试验申办方在使用安全性数据选择性收集方法前应与监管部门沟通并征得其同意。

我国临床试验生物统计学指导原则与国际ICH E9比较研究

目的通过对比《ICH Harmonised Tripartite Guideline Statistical Principles Clinical Trails E9》与《化学药物和生物制品临床试验的生物统计学技术指导原则》的差别,为后者的修订提供参考。方法以ICH E9为基础,逐个条目对比两指导原则差别,并分析对国内指导原则的修改方向及必要性。结果两指导原则在总体上对于临床试验中的统计学问题处理意见相同,在细节上,ICH E9中描述的内容更为全面和具体,国内指导原则应有所借鉴。结论国内指导原则的修订中,可考虑参照ICH E9充实内容,从而提高其对实际操作的指导意义;充分强调在方案制订过程中对统计学问题的考虑;增加独立数据监查委员会、动态随机化等内容,促进国内临床试验水平与国际接轨。

人用药品注册技术规范国际协调会（ICH）——质量的技术要求

人用药品注册技术规范国际协调会（ＩＣＨ）——质量的技术要求＊周海钧金少鸿（北京１０００５０中国药品生物制品检定所）１概况质量的技术要求，以Ｑ表示，迄今共有１３个文件，分为Ｑ１，Ｑ２，Ｑ３，Ｑ４，Ｑ５。１．１对稳定性试验要求的有关文件——Ｑ１它包括Ｑ１...

ICH遗传毒性研究指导原则修订的最新进展

目的介绍ICH关于遗传毒性研究的指导原则修订的最新进展。方法介绍ICH遗传毒性研究指导原则修订的背景、修订的经过及要点。结果修订的指导原则在标准试验组合、体内试验和体外试验的选择、结果分析及评价等方面做了若干修订,提出了新的要求。结论修订后的指导原则ICH S2更具科学性和可操作性。

简介ICH关于药品中溶剂残留量的指导原则

药品中的残留溶剂是指在合成原料药,辅料或制剂生产的过程中使用或产生的挥发性有机化学物质。它们在实际的生产中未能被完全地清除。近年来,药品中残存的有机溶剂的毒性和致癌作用日益引起各方面的重视。为了在国际上协调统一药品中残留溶剂的限量,从1994年起ICH(人用药物注册技术要求国际协调会议)着手编撰关于溶剂残留量的指导原则。欧盟、日、美三方组织了多次会议,为协调统一各国对于残留溶剂的控制限量作了积极的努力。1997年5月2日,美国FDA在“联邦注册”

ICH评分量表对估计高血压性脑出血30天死亡率的研究

目的 判断脑出血评分量表能否准确估计我国高血压性脑出血患者30天的死亡率.方法 回顾性分析2013年1月～2014年1月我院神经外科304例高血压脑出血住院患者的临床资料.收集患者的年龄、性别、血肿量大小、血肿位置、脑室是否出血、GCS、是否手术以及发病后30天的死亡率情况.结果 ICH评分为0、1、2、3、4、5的高血压性脑出血患者30天的死亡率分别为0（0.0％）、8.9％、23.5％、52％、72％和100％.ICH评分与30天死亡率呈正相关（P＜0.05）.对于幕上血肿≥30ml、幕下血肿≥10ml的高血压性脑出血患者,手术治疗可以明显降低30天的死亡率（P＜0.05）.结论 ICH可以准确估计高血压性脑出血患者30天的死亡率,且简单易行,应在我国推广应用.对于幕上血肿≥30ml、幕下血肿≥10ml的高血压性脑出血患者,应尽早行手术治疗.

人用药品注册技术规范国际协调会（ICH）──安全性的技术要求

人用药品注册技术规范国际协调会（ＩＣＨ）──安全性的技术要求周海钧，王秀文（北京１０００５０中国药品生物制品检定所）１概况安全性的技术要求以Ｓ表示，迄今共有１１个文件，分为Ｓ１，Ｓ２，Ｓ３，Ｓ４，Ｓ５及Ｓ６。１．１关于致癌性试验的有关文件──Ｓ１它包...

我国GMP与ICH Q7A的对比分析

目的探讨我国GMP与ICH Q7A之间的区别。方法通过对比我国GMP与ICH Q7A的章节和具体内容,分析两者在硬件、软件及人员等要素方面的主要不同点。结果我国在国际原料药市场中起到越来越重要的作用,但在ICH Q7A已成为国际公认的原料药生产GMP准则之后,我国GMP原料药内容却相对较少,落后于原料药生产监督管理的要求。结论通过我国GMP和ICH Q7A对比分析,可为我国GMP的修订和实施提供有益的借鉴。