我国消除HBV母婴传播的实施案例与经验介绍

HBV母婴传播的减少是实现消除HBV的关键步骤。“乙肝母婴零传播工程”(“小贝壳”项目)于2015年7月在北京人民大会堂正式启动,是集科学防治和应用性研究于一体的公益项目,目的是通过移动医疗工具“小贝壳”手机应用软件对乙型肝炎孕妇进行规范化管理,以进一步减少甚至消除HBV母婴传播。目前,“小贝壳”项目已覆盖全国,为阻断HBV母婴传播提供了详细的实施策略、成功的实践经验及可靠的数据支持,对全球实现消除HBV母婴传播具有重要价值。本文详细介绍了4个典型案例的“小贝壳”项目实施策略及其成效,为进一步理解和阻断母婴传播提供了有力证据。

阻断HBV母婴传播:热点与难点

慢性HBV感染是我国最重要的公共卫生问题之一,HBV感染人群超过7000万,防控工作面临着严峻挑战。当前政府及社会各界正在加速推进“2030年实现消除病毒性肝炎对公众健康的威胁”的宏伟目标。母婴传播是HBV最主要的传播途径,因此,做好HBV母婴阻断是消除病毒性肝炎的关键一环。目前在该领域存在一些热点与难点问题亟需解决,包括妊娠期采用富马酸丙酚替诺福韦长期治疗的安全性、妊娠早期抗病毒治疗的安全性、无免疫球蛋白策略的有效性和HBV经生殖细胞传播的风险等,解决这些问题对进一步推进HBV母婴阻断工作,加快我国实现2030年目标的进程具有重要作用。

HBV母婴零传播——从争议到共识

母婴传播是HBV最主要的传播途径,预防HBV母婴传播是乙型肝炎防控的关键环节,也是2030年全球消除乙型肝炎的五大核心战略支柱之一。新生儿联合免疫和妊娠期的抗病毒干预是阻断母婴传播的关键措施,实施新生儿联合免疫和妊娠期抗病毒干预的综合策略能够加速实现消除母婴传播的目标。我国学者提出“乙型肝炎母婴零传播”的理念,并在全国范围开展了“乙肝母婴零传播工程”(“小贝壳”项目),旨在推动母婴阻断策略的实施,为我国消除病毒性肝炎打好基础。“小贝壳”项目为阻断乙型肝炎母婴传播提供了详细的实施策略、成功的实践经验及可靠的数据支持,凝聚了学术界对“乙型肝炎母婴零传播”的共识,对我国以及全球实现消除HBV母婴传播具有重要的参考价值。

HBV母婴传播的分子病毒学机制

慢性HBV感染是全球公共卫生领域的重大威胁。在HBV中高流行地区,母婴传播仍然是慢性HBV感染的主要来源。随着新生儿乙型肝炎疫苗和乙型肝炎免疫球蛋白联合免疫的应用,HBV母婴传播率显著降低,但HBeAg阳性且高病毒载量母亲所生婴儿发生HBV母婴传播的风险仍然较高。尽管HBV高病毒载量孕妇在妊娠晚期接受抗病毒治疗可进一步降低HBV母婴传播的风险,但仍无法完全阻断母婴传播。深入了解HBV母婴传播的分子病毒学机制可为阻断HBV母婴传播提供明确思路,对HBV母婴传播的预防和管理具有重要意义。

妊娠期抗病毒治疗阻断HBV母婴传播的新进展

HBV母婴传播是导致我国慢性乙型肝炎疾病高负担的主要原因之一,阻断这一传播途径对消除乙型肝炎具有至关重要的战略意义。新生儿出生立即实施联合免疫接种是阻断HBV母婴传播的基本策略,但在高病毒血症母亲中仍有9%的母婴传播率。近年来,孕期抗病毒干预阻断母婴传播的研究取得了突破,对消除乙型肝炎母婴传播具有划时代意义。孕期抗病毒干预与婴儿出生后联合免疫接种的综合预防,已成为消除乙型肝炎母婴传播的关键策略。本文总结了妊娠期抗病毒干预阻断母婴传播的发展历程和最新进展,并归纳相关干预策略和适应证等,旨在为临床和公共卫生医生提供参考。

全球消除HBV母婴传播的进展与挑战

目前,全球89.8%的国家和地区有孕产妇乙型肝炎检测的政策。2022年,全球乙型肝炎疫苗出生接种率、第3剂接种率分别为45%、85%,约3%高病毒载量孕产妇接受了抗病毒治疗,5岁及以下儿童乙型肝炎表面抗原流行率约为0.7%。全球各国乙型肝炎母婴传播取得阶段性进展,但进展差异较大,且面临诸多挑战。全球各地乙型肝炎流行情况、疫苗接种情况、抗病毒药物获取情况不同,此外,实验室检测能力不足、感染孕产妇难以持续获得治疗干预等因素均对消除HBV母婴传播造成了阻碍。

不同分娩方式对HBV母婴传播的影响

为探讨剖宫产和经阴分娩对乙肝病毒 (HBV)母婴传播的影响 ,选择 2 4 1例 HBV- DNA阳性产妇分娩的新生儿 ,应用 PCR方法检测其脐血、静脉血 HBV- DNA。结果显示 ,181例经阴分娩的新生儿出生后 2 4小时及1个月时分别有 5 4、6 1例血液中 HBV- DNA阳性 ,而 6 0例剖宫产的新生儿有 9、11例阳性 ,两组比较差异有显著性 (P<0 .0 5 )。提示经阴分娩的新生儿比剖宫产出生的新生儿有更高的 HBV感染率。剖宫产是阻断

抗-HBc定量的临床意义与应用

HBV感染是全球重要的公共卫生问题。抗-HBc是人体感染HBV后产生的血清免疫学标志物之一。过去有研究表明,HBeAg阳性孕妇血清中低水平抗-HBc与婴儿免疫预防失败相关。此外,抗-HBc是与肝脏炎症活动及治疗效果相关的重要免疫学指标,可用于评估肝脏炎症、预测抗病毒疗效以及停药后持续应答。抗-HBc定量的临床应用,为乙型肝炎患者的个体化治疗开拓了新的方向。

传染性与分娩方式对HBV母婴垂直传播的影响

目的探讨孕妇不同传染性与分娩方式对HBV母婴垂直传播的影响。方法将409例HBsAg阳性孕妇分为HBeAg阳性组与HBeAg阴性组，同时按照分娩方式分为剖宫产组与阴道分娩组，新生儿出生1小时内检测股静脉血，HBsAg阳性和（或）HBVDNA阳性为宫内感染。结果HBeAg阳性与HBeAg阴性两组感染率分别为17．5％和7．2％，两组比较有极其显著的差异（P〈0．01）。其中HBeAg阴性组阴道分娩与剖宫产分娩的感染率分别为14．7％和2．7％，差异具有统计学意义（P〈0．05）。结论HBeAg阳性母亲其新生儿HBV感染率显著高于HBeAg阴性母亲，HBeAg阴性组剖宫产分娩新生儿感染率低于阴道分娩。

HBV垂直传播形式及阻断策略

在我国,母婴垂直传播是慢性乙型肝炎最主要的传播方式。受孕母体如果处于高病毒载量期,母婴垂直传播阻断失败的几率为10%左右,因此孕期正确管理HBV显得尤为重要。此外,妊娠期对病毒的处理不仅要考虑垂直传播的风险,而且要考虑孕妇的健康和胎儿的安全,每一种治疗或预防选择都需要认真评估。制订合理的抗病毒方法、药物选择、停药时间等能够合理降低母婴传播几率。总结了目前慢性乙型肝炎母婴垂直传播形式及阻断措施,为提高HBV的垂直传播阻断率提供参考。

HBV感染对人工辅助生殖的影响及其防范对策

我国越来越多HBV感染的不孕夫妇选择人工辅助生殖技术(ART)方式行助孕治疗。HBV感染对ART实施过程以及子代健康状况的影响尚无定论。从女性及男性生殖细胞、实验环境、妊娠结局和对子代健康等方面出发综述了HBV感染对ART的影响,并探讨HBV感染者实施ART的防范对策,为制订科学的管理制度、预防疾病的传播提供支持。

乙型肝炎患者胎盘组织中GSK-3β表达与HBV母婴传播的关系

目的探讨乙型肝炎(以下简称乙肝)患者胎盘组织中糖原合成激酶3β(GSK-3β)表达与乙型肝炎病毒(HBV)母婴传播的关系。方法选取2014年4月-2018年1月中国医科大学附属盛京医院定期产检及分娩的乙肝孕妇189例(研究组),另选取同期正常孕妇106例(对照组)。两组均于产前抽取肘静脉血,并于胎盘娩出后30 min内留取胎盘组织,采用实时荧光定量聚合酶链反应(qRT-PCR)对HBV-DNA进行检测,采用免疫组织化学法检测两组孕妇胎盘组织中GSK-3β表达情况,另于研究组新生儿出生后24 h内采集股静脉血,采用酶联免疫吸附试验检测乙肝5项(乙肝两对半),根据检测结果将新生儿分为感染组与未感染组。比较感染组与未感染组胎盘组织GSK-3β表达情况,并分析GSK-3β表达与HBV感染孕妇出现新生儿HBV感染的关系。结果研究组胎盘组织中GSK-3β阳性表达率及GSK-3β吸光度值与对照组比较,差异有统计学意义(P<0.05),研究组高于对照组;研究组孕妇外周血HBV-DNA滴度>1×10^2 copy/ml的胎盘组织GSK-3β阳性表达率及GSK-3β吸光度值高于HBV-DNA滴度≤1×10^2 copy/ml孕妇(P<0.05);研究组189例新生儿中有19例发生HBV感染,新生儿HBV感染率为10.05%(19/189);感染组胎盘组织中GSK-3β阳性表达率及GSK-3β吸光度值与未感染组比较,差异有统计学意义(P<0.05),感染组高于未感染组;经Logistic多元逐步回归模型分析,乙肝孕妇血清HBV-DNA载量>1×10^2 copy/ml、血清HBeAg阳性及胎盘组织GSK-3β阳性表达是新生儿HBV感染的危险因素(OR=1.956、1.978和1.931,均P<0.05)。结论乙肝患者胎盘组织中GSK-3β阳性表达率增加,且随着孕妇外周血HBV-DNA滴度的升高而增加,GSK-3β高表达可增加HBV母婴传播发生风险。

妊娠合并慢性乙肝患者HBV定量与新生儿宫内HBV感染的关系

【目的】探讨妊娠合并慢性乙型病毒性肝炎(简称为慢性乙肝)患者乙型肝炎病毒(HBV)定量与新生儿宫内HBV感染的关系。【方法】选取204例妊娠合并慢性乙肝患者,按照血清乙肝标志物分为携带组、大三阳组、小三阳组。对比分析三组妊娠合并慢性乙肝患者HBV定量、HBV阳性率、新生儿宫内HBV感染率及HBV定量和新生儿宫内HBV感染的关系。【结果】大三阳组妊娠患者血清和新生儿脐血HBV定量均大于小三阳组(P<0.05),且小三阳组大于携带组(P<0.05);大三阳组HBV阳性率和新生儿宫内HBV感染率均大于小三阳组(P<0.01),且小三阳组HBV阳性率大于携带组(P<0.01);发生新生儿宫内HBV感染的妊娠患者年龄≥35岁、血清HBeAg阳性、血清HBV定量≥1000 copies/mL和胎儿窘迫均显著高于未发生新生儿宫内HBV感染者(P<0.05),抗病毒治疗比例低于未发生宫内HBV感染者(P<0.05)。Logistic回归分析显示:年龄≥35岁、血清HBeAg阳性、血清HBV定量≥1000 copies/mL和胎儿窘迫均为新生儿宫内HBV感染的危险因素(P<0.05),抗病毒治疗是其保护因素(P<0.05)。【结论】妊娠合并慢性乙肝患者中大三阳患者具有更高的HBV传染性,年龄≥35岁、血清HBeAg阳性、血清HBV定量≥1000 copies/mL和胎儿窘迫均是妊娠合并慢性乙肝患者发生新生儿宫内HBV感染的危险因素。

乙型肝炎病毒母婴传播预防临床指南(2020)

乙型肝炎病毒(HBV)母婴传播是我国慢性乙型肝炎(乙肝)的主要原因,预防HBV母婴传播是控制慢性乙肝的关键。本指南在《乙型肝炎病毒母婴传播预防临床指南(第1版)》基础上,更新了推荐建议,主要包括:(1)所有孕妇产前需筛查乙肝血清学指标;(2) HBsAg阴性母亲,其新生儿按"0、1、6月"方案接种乙肝疫苗,通常不需使用乙肝免疫球蛋白(HBIG);(3) HBsAg阳性母亲,其新生儿出生后12 h内(越快越好)肌内注射1针HBIG,并同时肌内注射第1针乙肝疫苗(越快越好),1月和6月龄分别接种第2针和第3针疫苗;(4)为进一步减少母婴传播,孕妇HBV DNA>2×10~5IU/ml或HBeAg阳性,从妊娠28~32周可开始服用抗病毒药物,分娩当日停药;(5)不推荐以减少HBV母婴传播为目的的剖宫产术。

乙型肝炎病毒宫内传播机制研究进展

慢性乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)感染者中母婴传播占50%以上,围生期HBV感染者90%以上会发展为慢性携带者,且有较高肝硬化和(或)肝癌的发生风险。宫内感染是乙型肝炎疫苗+乙型肝炎免疫球蛋白联合免疫失败致HBV母婴传播的主要原因。HBV宫内感染途径有生殖细胞感染、经胎盘屏障渗漏、经胎盘细胞感染及外周血单个核细胞(peripheral blood mononuclear cell,PBMC)4种途径。HBV可感染穿越胎盘屏障各细胞层尤其是滋养细胞层,其通过胞内囊泡转运系统穿越滋养细胞,多种细胞因子如白细胞介素等可调节HBV感染滋养细胞,诱导滋养细胞磷脂酰肌醇3激酶/磷酸化蛋白激酶B(phosphatidylinositol 3-kinase/phospho protein kinase B,PI3K/pAKT)和Smad信号通路、表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)/AKT信号通路激活及细胞凋亡减少,从而增加HBV母婴传播风险。对血HBV-DNA>2×10^(5)IU/mL孕妇,妊娠24~28周后可以给予口服替诺福韦抗病毒治疗降低HBV母婴传播风险。

HBV母婴传播影响因素及干预措施研究进展

HBV母婴传播已成为引起社会关注的重大公共卫生问题之一。目前，乙型肝炎疫苗、乙型肝炎免疫球蛋白和抗病毒药物等不同干预措施预防HBV母婴传播的效果存在差异。本文从儿童感染HBV的途径与危害、影响HBV母婴传播的因素以及HBV传播干预措施等3个方面进行综述，探讨不同因素和干预措施对HBV母婴传播的影响，为提高预防HBV母婴传播的效果，探讨进一步降低HBV母婴传播干预措施的研究方向。

SLC10A1基因变异与HBV母婴传播易感性的相关性研究

目的：在群体水平探讨乙型肝炎病毒（ HBV）功能性受体SLC10A1基因c．800G＞A变异和c．356＋1098C＞T变异对HBV母婴传播易感性的影响。方法连续收集2011年5月至2015年7月西南医院感染科收治的未经核苷（酸）类药物干预的HBV e抗原（ HBeAg）阳性且HBV高病毒载量母亲所生子代306例，其中包括感染组247例（疫苗干预55例）和未感染组59例（疫苗干预56例）。采集两组人群的血液样本，提取基因组DNA，对c．800G＞A和c.356＋1098C＞T进行基因分型，并进行病例-对照关联研究分析。组间基因型比较采用卡方检验（ Pearson卡方或连续校正卡方）。结果在经疫苗干预的人群中，未感染组c.800G＞A GA基因型频率为14．3％（8／56），高于感染组GA基因型频率（5.5％，3／55），但差异无统计学意义（χ2＝2.424，P＝0.119）；感染组c.356＋1098C＞T位点CC、CT和TT基因型频率分别为20.0％（11／55）、47.3％（26／55）和32.7％（18／55），未感染组分别为12.5％（7／56）、69.6％（39／56）和17.9％（10／56），两组基因型分布差异无统计学意义（χ2＝5.766，P＝0.056）。在总人群中，未感染组c.800G＞A GA基因型频率为13.6％（8／59），高于感染组GA基因型频率（6.9％，17／247），但差异无统计学意义（χ2＝2.010，P＝0.156）；感染组c.356＋1098C＞T位点CC、CT和TT基因型频率分别为20.2％（50／247）、49.8％（123／247）和30.0％（74／247），未感染组为11.9％（7／59）、69.5％（41／59）和18.6％（11／59），两组基因型分布差异有统计学意义（χ2＝7.436，P＝0.024）。为进一步了解不同基因型人群对乙型肝炎疫苗的反应性，进一步将感染组分为疫苗干预组55例和无疫苗干预组192例。其中，疫苗干预组与无疫苗干预组c.800G＞A位点GA基因型频率分别为5.5％（3／55）和7.3％（14／192），两组比较差异无统计学意义（χ2＝0.030，P ＝0.863）；疫苗干预组c.356＋1098C＞T位点CC、CT和TT基因型频率分别为20.0％（11／55）、47.3％（26／55）和32.7％（18／55），无疫苗干预组为20.3％（39／192）、50.5％（97／192）和29.2％（56／192），两组比较差异亦无统计学意义（χ2＝0.274，P＝0.872）。结论 SLC10A1基因c．356＋1098C＞T突变可能与HBeAg阳性高病毒载量HBV母亲所生子代对HBV易感性相关。

HBsAg阳性母亲新生儿树突状细胞数量变化的影响因素

目的探讨HBsAg阳性母亲新生儿树突状细胞（DC）数量变化的影响因素。方法收集2011年7月至2012年3月在太原市第三人民医院妇产科分娩的HBsAg阳性孕妇及其新生儿60对。流式细胞术测定新生儿DC亚群数量，化学发光免疫试验检测母亲及新生儿出生24h内、主被动免疫前的外周血HBV血清学标志物，荧光定量PCR检测HBVDNA。两组样本比较采用两独立样本秩和检验中的Mann-Whitney检验和t检验，相关分析采用Spearman秩相关分析和卡方检验。结果60名新生儿中，5名为HBsAg阳性、HBVDNA阴性；60例HBsAg阳性孕妇中，HBeAg阳性21例，HBVDNA阳性29例。HBV宫内感染组新生JL#b周血髓样DC（mDC）、浆细胞样DC（pDC）与非感染组比较，差异无统计学意义（Z=-0．535，Z=-0．027；均P〉0．05）。母亲HBeAg阳性与新生儿HBeAg阳性密切相关（Pearson列联系数为0．928，P〈0．01）。HBeAg阳性和HBeAg阴性母亲所生新生儿外周血mDC分别为0．60±0．57和0．87±0．58（z=-2．085，P〈0．05）。HBVDNA阳性母亲所生新生儿外周血mDC、pDC与HBVDNA阴性者比较，差异无统计学意义（均P〉0．05）；母亲外周血HBVDNA〉1X107拷贝／mL与≤1×103拷贝／mL比较时，其新生儿外周血pDC明显下降（0．30±0．18比0．64±0．55，t=-2．996，P=0．005）。结论母亲HBeAg阳性可能使新生儿mDC数量下降，而HBVDNA〉1×107拷贝／mL时，可能会使新生儿pDC数量减少。

富马酸替诺福韦二吡呋酯对乙型肝炎病毒感染孕妇肾功能的影响

目的探讨妊娠中晚期应用富马酸替诺福韦二吡呋酯(TDF)加强乙型肝炎病毒(HBV)母婴传播的阻断对孕妇肾功能的影响。方法研究对象选自在首都医科大学附属北京地坛医院妇产科建档并于2021年1—12月分娩的HBV感染孕妇。HBV DNA≥2.0×10^(5) IU/ml并在孕24~28周选择服用TDF治疗者纳入治疗组,HBV DNA<2.0×10^(5) IU/ml、孕期未使用抗HBV药物治疗者纳入对照组。收集2组孕妇的病历资料,包括孕24~28周(基线)的尿常规、肝功能、肾功能、估算肾小球滤过率(eGFR)、血磷、乙型肝炎血清标志物、HBV DNA等指标,以及孕36~37周、分娩时和产后42 d的肾功能、eGFR、血磷和肾小管损伤相关不良事件。比较2组孕妇在孕36~37周、分娩时和产后42 d的血清肌酐(Scr)、血尿素氮、eGFR和血磷的变化及治疗前后Scr和血磷的变化;记录治疗组肾小管相关不良事件发生情况。结果纳入分析的孕妇共189例,治疗组106例,对照组83例,2组孕妇的年龄、初产妇比例、基线丙氨酸转氨酶、Scr、血尿素氮、eGFR和血磷比较差异均无统计学意义(均P>0.05),治疗组HBeAg阳性者占比和HBV DNA水平均明显高于对照组(均P<0.05)。治疗组与对照组相比,孕36~37周、分娩时及产后42 d的Scr、血尿素氮、eGFR和血磷的差异均无统计学意义(均P>0.05)。从基线至产后42 d,Scr、血尿素氮、eGFR和血磷的变化趋势2组相似,差异均无统计学意义(均P>0.05)。治疗组孕妇无一例发生低磷血症、Scr升高、肾性低尿酸血症、β2微球蛋白尿、非糖尿病性糖尿和代谢性酸中毒等肾小管损伤相关不良事件。结论TDF在妊娠中晚期用于加强HBV母婴传播的阻断对肾脏是安全的。

脐血乙型肝炎病毒血清学标记物诊断宫内感染的局限性

目的探讨脐血乙型肝炎病毒（hepatitisBvirus，HBV）血清学标记物在诊断HBV宫内感染中的应用价值。方法2011年10月8日至2013年5月31日，在南京大学医学院附属鼓楼医院、江苏省泰兴市人民医院和镇江市妇幼保健院分娩的孕妇中，纳入278例乙型肝炎表面抗原（hepatitisBsurfaceantigen，HBsAg）阳性、妊娠期未接受抗病毒治疗、无丙型肝炎病毒或人类免疫缺陷病毒感染的孕妇（其中3例双胎）。281例新生儿生后12h内均进行被动免疫及主动免疫。孕妇分娩后立即采集脐血，分娩后2d内采集外周血，婴儿7～12月龄随访时采集外周血。采用荧光定量聚合酶链反应技术检测血清HBVDNA，检测下限为10^2U／ml。采用酶联免疫吸附试验定性检测HBsAg、乙型肝炎表面抗体（hepatitis Bsurfaceantibody，抗HBs）、乙型肝炎e抗原（hepatitis Beantigen，HBeAg）、乙型肝炎e抗体（hepatitis Beantibody，抗HBe）和乙型肝炎核心抗体（hepatitisBcoreantibody，抗-HBc），以及抗HBcIgM。分析7-12月龄时的婴儿随访率，母血、脐血及婴儿的HBV血清标记物水平，婴儿慢性HBV感染率，以及脐血HBVDNA、抗-HBcIgM水平与HBV宫内感染的关系。结果7～12月龄时婴儿随访率为76．2％（214／281）。71例HBeAg阴性孕妇分娩新生儿71例，其中8例（11．3％，8／71）脐血HBVDNA阳性；随访到56例，其中7例（12．5％，7／56）脐血HBVDNA阳性，但7～12月龄时，54例（96．4％，54／56）抗-HBs阳性，HBsAg和抗-HBc均为阴性，无一例HBV感染。207例HBeAg阳性孕妇分娩新生儿210例，其中86例（41．0％，86／210）HBVDNA阳性；随访到158例，其中38例（24．1％，38／158）脐血HBVDNA和HBsAg同时阳性；但7～12月龄时仅6例（3-8％，6／158）HBsAg、HBeAg和抗-HBc同时阳性，HBVDNA为1．55×1071．51×10^9U／ml，诊断慢性HBV感染。脐血HBVDNA≥10^5U／ml者中随访到7例，其中4例7～12月龄时未感染且有保护力；3例确诊HBV感染。另外3例HBV感染婴儿的脐血HBVDNA，1例为9．18×10^3U／ml，2例低于检测下限。281例脐血标本的抗-HBcIgM均阴性。结论脐IfILHBVDNA阳性不能诊断HBV宫内感染，HBVDNA阴性不能排除HBV母婴传播；脐血抗HBcIgM阳性率极低，阴性不能排除HBV宫内感染。