UBE2T通过JAK-STAT通路促进甲状腺乳头状癌细胞增殖

目的:探讨泛素结合酶E2T(ubiquitin-binding enzyme E2T,UBE2T)在人甲状腺乳头状癌(papillary thyroid carcino-ma,PTC)中的表达情况及其对患者预后的影响,同时探讨UBE2T在PTC细胞中的功能,旨在识别其可能的调控机制,为未来PTC的靶向治疗策略提供理论依据。方法:采用癌症基因组图谱(The Cancer Genome Atlas,TCGA)数据库,系统分析UBE2T在PTC中的表达及其与患者预后的关系。通过Western blot技术检测UBE2T在甲状腺肿瘤组织和癌旁正常组织中的表达。在PTC细胞系(TPC-1、KTC-1)中进行UBE2T敲减实验,借助CCK-8、平板克隆、划痕和Transwell实验评估细胞增殖、迁移和侵袭能力,并通过Western blot检测相关蛋白水平的变化。结果:TCGA数据库生物信息学分析表明,PTC组织中UBE2T显著升高,且其表达与患者无疾病间隔、淋巴结转移相关(P<0.01)。UBE2T敲减导致TPC-1和KTC-1细胞增殖活力显著下降,同时抑制细胞迁移和侵袭,诱导STAT磷酸化下调。敲减UBE2T的细胞系加入STAT激活剂后,细胞增殖显著提高。结论:敲减UBE2T能抑制PTC细胞系TPC-1和KTC-1的增殖、迁移和侵袭,UBE2T通过调控JAK-STAT信号通路促进细胞增殖,提示UBE2T有可能成为PTC的治疗靶点。

JAK-STAT通路相关的克罗恩病治疗药物研究

克罗恩病(Crohn’s disease,CD)为炎症性肠病(inflamatory bowel disease,IBD)的一种,其内科治疗包括传统治疗和生物治疗,生物治疗越来越成为CD的主流治疗方法。而生物治疗涉及炎症因子及其介导的炎性信号通路,这些通路在CD的发病、进展、预后、结局中均有着重要作用。本文总结了与CD有关的JAK-STAT信号通路及阻断该通路相关的药物进展,以期提高人们对CD发病机制的进一步认识。

基于JAK/STAT信号通路探讨针刺治疗脑出血机制研究进展

脑出血是一种急性脑血管病,发病率、病死率较高,发病机制十分复杂。Janus酪氨酸蛋白激酶(JAK)/信号转导及转录激活因子(STAT)信号通路在脑出血发展过程中起关键作用。针刺治疗脑出血疗效肯定,本文以JAK/STAT信号通路作为切入点,梳理近年来针刺治疗脑出血机制研究,归纳其在抑制炎性反应,减轻脑水肿,抑制细胞凋亡,促进神经、血管再生、促进神经功能重塑等方面作用,为相关研究提供参考。

补中益气汤中的有效成分槲皮素通过GSTP1-JAK-STAT途径增强肺腺癌耐药细胞株A549/DDP对顺铂的敏感性

【目的】探究补中益气汤的有效成分槲皮素联合顺铂治疗在增强肺腺癌对顺铂敏感性中的作用及其潜在分子机理。【方法】(1)网络药理学分析:从TCMSP数据库筛选补中益气汤的有效成分及其对应靶点,从TCGA数据库下载肺腺癌疾病的数据,并基于差异分析和网络药理学分析挖掘补中益气汤治疗肺腺癌的主要活性成分和潜在作用靶点,通过富集分析以判断相关信号通路,通过分子对接模拟技术分析关键基因与有效成分之间的对接关系。(2)细胞实验:槲皮素或顺铂单一处理以及两者联合处理肺腺癌细胞(A549、A549/DDP),通过细胞计数试剂盒(CCK)-8、Western Blot法、流式细胞术分别对应分析肺腺癌细胞的细胞活力、关键蛋白的表达和细胞凋亡情况。细胞热迁移分析(CETSA)验证活性成分槲皮素与靶蛋白谷胱甘肽S-转移酶π(GSTP1)的结合关系。【结果】补中益气汤中的有效成分槲皮素能与GSTP1紧密结合。通路富集分析显示槲皮素和顺铂可能通过铂类耐药以及Janus激酶(JAK)-信号传导与转录激活因子(STAT)通路影响肺腺癌的进展。此外,槲皮素联合顺铂可下调肺腺癌细胞中GSTP1和JAK-STAT信号通路相关蛋白的表达。在功能上,槲皮素能加强顺铂诱导的肺腺癌细胞的抗癌活性。【结论】槲皮素可减轻肺腺癌耐药细胞对顺铂的耐药性。

基于SOCS1\3\JAK-STATS信号通路探讨软坚消瘿颗粒治疗肝郁脾虚型桥本甲状腺炎模型大鼠的实验研究

目的探究软坚消瘿颗粒对肝郁脾虚型桥本甲状腺炎(Hashimoto's thyroiditis,HT)大鼠甲状腺组织SOCS1\3\JAK-STATS信号通路表达的影响。方法SD大鼠40只,随机取10只作为正常对照组,剩余大鼠采用高碘饮水与皮下注射甲状腺球蛋白联合方案建立桥本甲状腺炎大鼠模型,通过慢性束缚应激、过度疲劳、饮食失节复合方法建立肝郁脾虚大鼠模型。模型复制成功后,随机分为模型对照组(n=10)、雷公藤多苷片组(n=10)以及软坚消瘿颗粒组(n=10)。正常对照组给予常规饲养,模型对照组予以蒸馏水2 mL,雷公藤多苷片组给予雷公藤多苷片9.45 mg/kg,软坚消瘿颗粒组给予软坚消瘿颗粒16.17 g/kg,各组干预时间为8周。干预结束后比较各组大鼠一般情况、HE染色情况、甲状腺功能指标、SOCS1\3\JAK-STATS相关蛋白表达情况。结果实验过程中无大鼠死亡,与模型组相比,软坚消瘿颗粒组大鼠血清TPOAb、TGAb、FT3、FT4水平较低,TSH水平较高(P<0.05);与雷公藤多苷片组相比,软坚消瘿颗粒组大鼠血清TPOAb、TGAb、FT3、FT4水平较低(P<0.05),TSH水平较高(P<0.05)。与模型组相比,软坚消瘿颗粒组大鼠SOCS1、SOCS2、p-JAK2、p-STAT1蛋白表达水平较高(P<0.05);与雷公藤多苷片组相比,软坚消瘿颗粒组大鼠SOCS1、SOCS2、p-JAK2、p-STAT1蛋白表达水平较高(P<0.05)。结论软坚消瘿颗粒能够有效改善肝郁脾虚型HT大鼠的甲状腺功能,提高组织SOCS1、SOCS3表达水平,抑制炎性物质传导,推测与JAK-STST信号通路异常激活有关。

香青兰总黄酮调控TMAO介导的JAK/STAT轴抗大鼠动脉粥样硬化及RAW264.7细胞炎症的研究

目的探讨香青兰总黄酮(total flavonoids of Dracocephalum Moldavica L.,TFDM)抗大鼠动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)及三甲胺氮氧化物(trimethylamine N-oxide,TMAO)加剧的小鼠巨噬细胞RAW264.7炎症的保护作用及其可能的作用机制。方法采用高脂饲料喂养联合腹腔注射维生素D3的方法建立SD大鼠AS模型,分为对照组、模型组、辛伐他汀组(15 mg·kg^(-1))、TFDM组(60、30、15 mg·kg^(-1)),建模同时进行给药处理,持续8周。生化检测方法检测血清总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平。HE染色检测主动脉组织病理变化,ELISA试剂盒检测血清中TMAO、IL-1β、IL-6及肝脏组织中TNF-α的表达,Western blot法检测主动脉中JAK、STAT、TNF-α蛋白的表达。此外,体外培养RAW264.7巨噬细胞,采用LPS+TMAO建立巨噬细胞炎症模型,TFDM(100、50、25 mg·L^(-1))进行干预。CCK-8测定细胞活力及增殖,RT-qPCR法检测细胞中TNF-α、IL-6、JAK、STAT mRNA的表达。结果TFDM可明显下调大鼠血清TC、TG、LDL-C水平及血清TMAO、IL-1β、IL-6和肝脏TNF-α的水平,减少主动脉的斑块沉积,下调主动脉中TNF-α、JAK、STAT的蛋白表达。此外,TFDM干预可明显下调TNF-α、IL-6、JAK、STAT mRNA的表达及JAK、STAT蛋白的表达。结论TFDM可降低血清中TMAO的含量,从而抑制JAK/STAT炎症信号通路,减缓炎症的发生,发挥抗AS作用。

类风湿关节炎的JAK/STAT信号通路文献计量分析研究

目的通过对近十年Janus激酶(Janus kinase,JAK)/信号转导和转录激活因子(signal transducer and activator of transcription,STAT)信号通路对类风湿关节炎作用的文献进行多软件可视化分析,总结该领域发展趋势和研究热点,为研究者提供新的方向和思路,促进该领域创新性发展。方法收集Web of Science Core Collection数据库2013至2023年JAK/STAT信号通路在类风湿关节炎中的相关文献。利用CiteSpace和VOSviewer软件对检索到的354篇文章的发文量、国家、作者、关键词进行分析。结果该领域发文量持续增加,根据作者研究方向、高频词的呈现及对前言和热点的关注,提示该领域聚焦于基因表达、免疫机制、炎症机制、途径抑制剂、药物治疗等。未来研究将围绕通路抑制剂、抗风湿药物的安全性、机制、对照试验等展开。结论JAK/STAT信号通路对类风湿关节炎影响的研究在过去、现在乃至未来关注度高,研究价值大。各团队对该领域的研究存在差异,区域发展不平衡,提示应加强合作与交流、聚焦国际前沿、开展更多高质量研究,以推动该领域的发展和进步,为临床提供依据。

白藜芦醇对糖尿病肾病大鼠JAK/STAT信号通路的影响

目的研究白藜芦醇对糖尿病肾病大鼠JAK/STAT信号通路的影响。方法高糖高脂饲料喂养健康SD大鼠8周后,用链脲佐菌素45 mg/kg腹腔注射造模。将40只成模大鼠随机分为模型组、白藜芦醇低剂量组、白藜芦醇中剂量组、白藜芦醇高剂量组,每组10只。白藜芦醇低、中、高剂量组分别给予10 mg/kg、20 mg/kg、40 mg/kg白藜芦醇灌胃治疗,正常组和模型组则给予等容量蒸馏水。连续灌胃4周后,以HE染色观察肾脏组织形态学改变,并比较各组大鼠血糖、血清胆固醇、甘油三酯、尿素氮和肌酐水平。采用酶联免疫吸附法(enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA)检测血清细胞间黏附分子-1(intercellular adhesion molecule-1,ICAM-1)和白介素-6(interleukin-6,IL-6)水平;荧光定量PCR法检测肾组织两面神激酶2(Janus kinase 2,JAK2)、信号传导与转录激活因子3(signal transducer and activator of transcription 3,STAT3)、细胞因子信号抑制物1(suppressor of cytokine signaling 1,SOCS1)、ICAM-1和IL-6的mRNA水平;Western blot法检测肾组织磷酸化两面神激酶2(phosphorylated Janus kinase 2,p-JAK2)、磷酸化信号传导与转录激活因子3(phosphorylated signal transducer and activator of transcription 3,p-STAT3)、SOCS1、ICAM-1和IL-6的蛋白表达。结果经白藜芦醇治疗后,白藜芦醇各剂量组肾脏病理损伤减轻。与正常组比较,模型组大鼠血糖、血清胆固醇、甘油三酯、尿素氮、肌酐均升高(P均<0.05)。与模型组相比,白藜芦醇中、高剂量组大鼠血糖、血清胆固醇、甘油三酯、尿素氮和肌酐均降低(P均<0.05)。白藜芦醇各剂量组大鼠血清ICAM-1和IL-6均较模型组显著降低(P均<0.05),且白藜芦醇中、高剂量组大鼠血清ICAM-1和IL-6显著低于低剂量组(P均<0.05)。白藜芦醇各剂量组肾组织JAK2和STAT3的mRNA水平无明显变化(P>0.05),而p-JAK2和p-STAT3的蛋白表达均较模型组下降(P均<0.05);ICAM-1和IL-6的mRNA水平和蛋白表达均较模型组降低(P均<0.05),而SOCS1的mRNA水平和蛋白表达均较模型组升高(P均<0.05)。结论白藜芦醇能减轻糖尿病肾病大鼠的肾脏损害,控制其血糖、血脂,降低血清尿素氮和肌酐水平,其机制可能与抑制JAK/STAT信号通路有关。

miR-194a介导饲料维生素D3调节黄颡鱼JAK-STAT免疫通路的研究

为了研究miRNA如何介导饲料维生素D3在黄颡鱼(Pelteobagrus fulvidraco)JAK-STAT通路中调节免疫应答的机制,选择黄颡鱼幼鱼为主要研究对象,设计了3组维生素D3浓度分别为1120、3950和16600 IU/kg的饲料,开展了为期12周养殖实验,养殖实验结束后进行鮰爱德华氏菌(Edwardsiella ictaluri)攻毒实验。对攻毒后的头肾和脾脏组织进行Illumina高通量测序,筛选差异表达的miRNAs,并对差异表达miRNAs进行靶基因的生物信息学预测和富集分析,发现miR-194a的靶基因富集在JAK-STAT信号通路中;进一步通过双荧光素酶报告基因实验验证了miR-194a对靶基因jak2a和tyk2具有靶向性调控的关系,能够发挥对jak2a和tyk2的抑制作用;通过体外巨噬细胞实验,在细胞中同样检测到miR-194a可以响应培养基中不同浓度的活性维生素D3,并对靶基因jak2a与tyk2同样发挥抑制作用;通过进一步对靶基因在JAK-STAT通路中的下游基因表达检测,发现随着JAK-STAT信号通路的激活,抗炎症反应(AIR)因子及被其诱导激活的靶基因的表达量随着培养基中维生素D3浓度升高呈现上升趋势(P<0.05),炎症通路NF-κB通路被抑制(P<0.05),促炎因子IL-1β、IL-6和TNF-α等表达量显著下降(P<0.05),并且调节了巨噬细胞由M1型极化向M2型极化的转变(P<0.05)。研究结果发现miR-194a能在体内体外实验中响应维生素D3的变化,维生素D3通过促进miR-194a的表达,负调控靶基因jak2a和tyk2,并对JAK-STAT通路中的下游基因发挥间接作用,阐释了miR-194a介导饲料维生素D3通过JAK-STAT信号通路调控黄颡鱼免疫应答的机制。

中药调控JAK/STAT信号通路干预心肌缺血再灌注损伤作用机制研究进展

急性心肌梗死是临床常见的心血管急危重症,早期再灌注是治疗急性心肌梗死的常规有效方法,但血液供应的恢复可能造成心肌缺血再灌注损伤(MI/RI),从而加重心肌损伤。近年来研究发现,中药在干预MI/RI方面具有多成分、多途径、多靶点的独特优势。Janus酪氨酸蛋白激酶/信号转导及转录激活因子(JAK/STAT)信号通路与MI/RI密切相关,通过调控炎症、氧化应激、细胞增殖、分化、凋亡等作用减轻MI/RI进程。本文就JAK/STAT信号通路在MI/RI中的作用机制及靶向调控该通路的中药研究进行综述,以期为MI/RI的防治及药物研发提供参考。

禽传染性支气管炎病毒拮抗JAK-STAT信号通路的研究

已有报道显示冠状病毒拮抗干扰素下游JAK-STAT信号通路,然而,关于传染性支气管炎病毒(IBV)对JAK-STAT信号通路的拮抗,鲜有报道。本文通过Western blot试验,证实IBV感染抑制STAT1和STAT2的磷酸化;间接免疫荧光实验证实IBV和nsp15核酸酶活性缺陷型重组病毒rIBV-nsp15-H238A均能抑制STAT1的核转位,说明IBV感染确实拮抗JAK-STAT信号通路,且nsp15核酸酶活性不是必需的。进一步实验证明,IBV编码的核酸内切酶nsp15,能够抑制内源性和外源性的STAT1表达,并且nsp15的核酸酶活性位点及其三聚化能力都是必需的。由于nsp15缺陷型毒株rIBV-nsp15-H238A能够跟野生型IBV一样拮抗JAK-STAT信号通路,推测IBV还编码其他蛋白,作用于JAK-STAT信号通路,需要进一步对病毒蛋白进行筛选和研究。

基于JAK-STAT信号通路的溃结宁膏对HT-29细胞炎症模型的影响

目的观察溃结宁膏穴位敷贴大鼠血清对人结肠癌HT-29细胞炎症反应和凋亡的影响,基于JAKSTAT信号通路探讨其作用机制。方法将HT-29细胞分为空白组、模型组、空白血清组、溃结宁膏血清组和柳氮磺吡啶(SASP)血清组。采用脂多糖诱导炎症细胞模型,CCK8法检测细胞存活率,TUNEL检测细胞凋亡情况,ELISA检测细胞上清液白细胞介素(IL)-6、IL-10、IL-13含量,RT-PCR检测细胞Janus激酶(JAK)1、JAK2、信号传导及转录激活因子(STAT)3、STAT6基因表达,Western blot检测JAK1、JAK2、STAT3、p-STAT3蛋白表达。结果与空白组比较,模型组和空白血清组细胞存活率明显降低(P<0.05),细胞凋亡率明显升高(P<0.05),细胞上清液IL-6和IL-13含量增加、IL-10含量减少(P<0.05),细胞JAK1、JAK2、STAT3、STAT6基因及JAK1、JAK2、STAT3、p-STAT3蛋白表达明显升高(P<0.05);与模型组及空白血清组比较,溃结宁膏血清组和SASP血清组细胞存活率明显增加(P<0.05),细胞凋亡率明显降低(P<0.05),细胞上清液IL-6和IL-13含量减少、IL-10含量增加(P<0.05),细胞JAK1、JAK2、STAT3、STAT6基因及JAK1、JAK2、STAT3、p-STAT3蛋白表达明显降低(P<0.05)。结论溃结宁膏穴位敷贴大鼠血清可能通过调控JAK-STAT信号通路调节HT-29细胞炎症反应及凋亡。

JAK-STAT信号通路与糖尿病并发症的研究进展

糖尿病及其并发症严重影响患者的健康和生活质量。近年来,越来越多的研究表明JAK-STAT信号通路在糖尿病并发症的发展和治疗中起着重要作用。本文对JAK-STAT通路与糖尿病及周围神经病变、糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变及糖尿病心肌病等方面的研究进展进行了综述。

小檗碱通过调控JAK/STAT通路减缓阿托伐他汀诱发的斑马鱼脑出血

目的探讨小檗碱(BBR)对阿托伐他汀(ATV)诱导的斑马鱼脑出血模型的保护作用及其潜在机制。方法利用ATV诱导斑马鱼脑出血模型,同时给予BBR,观察其出血情况及神经损伤,并对其出血后炎症因子和运动神经功能进行检测。分离斑马鱼脑部组织进行转录组测序分析,通过基因本体(GO)和基因与基因组百科全书(KEGG)数据库进行差异基因的功能分析,探寻BBR发挥作用的机制。结果2μmol/L的ATV可显著诱导斑马鱼幼鱼发生脑出血以及出血后损伤,80%斑马鱼在给药后48 h观察到严重出血,出血后神经元数量明显减少,斑马鱼运动距离缩短。在用BBR处理后平均出血面积由0.019 mm2下降至0.011 mm2,神经损伤及炎症情况有所缓解,运动距离比模型组明显增长。转录组测序发现,模型组和对照组的差异基因与BBR处理组和模型组的差异基因出现48个交集基因,对其进行KEGG分析,JAK/STAT信号通路显著富集,其中与脑出血相关的il11b、stat1b、lepa、lepb 4个基因发生显著变化,经qPCR验证与测序结果一致。结论BBR可以保护ATV诱导的斑马鱼脑出血及其出血后脑损伤,JAK/STAT信号途径可能是BBR发挥作用的潜在途径。

基于JAK/STAT信号通路探讨PRELID1表达在胃癌恶性生物学行为中的作用

目的探讨相关进化和淋巴兴趣域蛋白1(PRELID1)在胃癌组织中的表达及对预后的影响,并分析其影响胃癌细胞增殖和侵袭能力的机制。方法利用TCGA数据库和111例胃癌患者的临床数据分析PRELID1在胃癌组织中的表达,并分析PRELID1表达与临床病理特征的关系及对预后的影响。生物信息学技术预测PRELID1的生物学功能,并进一步采用体外和体内实验验证。体外实验检测慢病毒调控胃癌细胞系(MGC803)中PRELID1的表达,并观察其对胃癌细胞增殖、迁移和侵袭的影响。利用裸鼠皮下成瘤体内实验观察PRELID1表达对胃癌组织生长的影响。结果PRELID1在胃癌组织中的表达显著高于癌旁组织(P<0.001)且与Ki67增殖指数呈正相关(P<0.001)。Cox回归模型分析显示,PRELID1高表达是影响胃癌患者根治术后5年生存率的独立危险因素(HR=2.336;95%CI=1.354~4.029)。基因富集结果显示,PRELID1的功能与细胞增殖和JAK/STAT信号有关。CCK-8和Transwell实验发现上调PRELID1表达可促进胃癌细胞的增殖(P=0.016)、迁移(P=0.016)和侵袭(P=0.025),下调其表达则抑制胃癌细胞的增殖(P=0.026)、迁移(P=0.048)和侵袭(P=0.029);裸鼠皮下成瘤实验发现上调PRELID1表达可促进胃癌组织的生长(P=0.047),下调其表达结果相反(P=0.005)。Western blot法检测结果显示,上调PRELID1表达可促进胃癌细胞和胃癌组织中JAK和STAT蛋白的表达(P均<0.05),下调则抑制(P均<0.05)。结论PRELID1在胃癌组织中呈高表达且与预后不良相关,其可能通过上调JAK/STAT信号调控胃癌细胞的增殖、迁移和侵袭。

TBC1D5通过JAK/STAT通路对肝细胞癌进展的影响

目的探讨TBC1结构域家庭成员5(TBC1D5)在肝细胞癌(HCC)进展中的作用。方法利用蛋白质印迹实验(WB)、免疫组化(IHC)和实时荧光定量PCR(qPCR)分析TBC1D5在HCC肿瘤组织与癌旁组织间的表达量差异,构建相应的TBC1D5稳转肝癌细胞株;细胞计数试剂盒8、平板克隆实验和EdU实验检测细胞增殖能力变化;划痕实验和Transwell实验检测细胞迁移和侵袭能力,流式检测细胞周期变化和H2O2诱导的HCC细胞凋亡,最后通过WB检测敲低和过表达TBC1D5后对JAK/STAT通路的影响。结果WB、IHC和qPCR结果提示,HCC组织中TBC1D5在蛋白、mRNA水平表达量高于其对应癌旁组织(P<0.0001、P<0.01)。与对照组比较,敲低TBC1D5后HCC细胞增殖水平降低(P<0.05)、平板克隆集落数形成减少(P<0.001)、EdU阳性细胞比例下降(P<0.001)。划痕实验与Transwell实验结果显示,敲低TBC1D5后HCC细胞的迁移和侵袭能力相比于对照组降低(P<0.01)。敲低TBC1D5后HCC细胞相比于对照组,细胞周期减慢、抗凋亡能力降低(P<0.05、P<0.01)。与对照组相比,敲低TBC1D5使JAK与STAT蛋白磷酸化水平下降(P<0.01)并抑制JAK/STAT通路。结论TBC1D5在HCC中高表达,TBC1D5敲低后,HCC细胞的增殖、迁移和侵袭能力、细胞周期速率以及抗凋亡能力均降低,并且可能通过JAK/STAT通路影响HCC进展。

中药活性成分及复方调控JAK/STAT信号通路改善肝纤维化的研究进展

肝纤维化是各种慢性肝损伤的病理过程,若不及时治疗,最终可能导致肝硬化或肝癌。Janus激酶/信号转导及转录激活蛋白(JAK/STAT)信号通路与肝纤维化的发生发展密切相关。本文基于JAK/STAT信号通路总结了中药活性成分及复方改善肝纤维化的研究进展,发现活血化瘀类(如鬼箭羽醇、紫杉醇等成分及二十五味松石丸、肝复康等复方)、清热解毒类(如桦木酸、杠板归总黄酮等成分及片仔癀、克癀胶囊等复方)、疏肝行气类(如秦皮素、葫芦素B等成分及柴胡疏肝散、小柴胡汤等复方)中药活性成分和复方均可通过抑制JAK/STAT信号通路活性,降低炎症反应,抑制肝星状细胞增殖等,发挥改善肝纤维化的作用。

中药调控JAK/STAT信号通路治疗骨关节炎的研究进展

骨关节炎(osteoarthritis,OA)涵盖了多部位病变,包括关节软骨、韧带、关节囊和滑膜组织等病变,产生骨赘和骨硬化等现象,致使关节软骨受损。OA主要表现为关节间隙狭窄、滑膜炎症、软骨重塑和分解,伴随着关节周围肌肉组织发生改变。OA主要发生在膝、髋、手和脊柱等部位,临床表现以关节的慢性疼痛、局部肿胀僵硬伴活动受限,甚至影响关节功能活动,影响患者日常活动[1]。

JAK/STAT信号通路在类风湿关节炎致病机制及治疗靶点中的作用进展

类风湿关节炎(RA)是一种以滑膜炎及骨破坏为特征的全身炎症性自身免疫性疾病,若未及时治疗,最终会发展为关节畸形、功能障碍,甚至残疾。Janus激酶(JAK)转录活化子(STAT)信号通路在RA的发生发展中扮演关键角色,针对该通路的治疗靶点使RA疾病缓解成为现实,故成为近年来研究的热点。本文就JAK/STAT信号通路的结构与功能,对该通路参与RA滑膜炎症、软骨及骨侵蚀的作用机制进行阐释,总结基础实验和临床药物对该通路治疗靶点的最新研究成果,重点对目前全球批准的14种JAK抑制剂最新研究现状进行综述,为更多RA治疗药物的研发提供新思路。

托法替布通过JAK/STAT通路抑制系统性硬化症小鼠皮肤纤维化

目的研究托法替布对博莱霉素诱导的系统性硬化病小鼠皮肤纤维化的抑制作用及机制。方法24只Balb/c小鼠分为4组:为空白组、模型组、早期干预组、晚期干预组,其中模型组、2组干预组博来霉素皮下注射制造系统性硬化症小鼠模型,空白组小鼠皮下注射等量生理盐水,早期干预组自造模开始给予托法替布灌胃处理,晚期干预组自造模第8天给予托法替布灌胃处理。HE染色和Masson染色观察组织病理改变;ELISA方法检测血清IL-6水平;水解法检测皮损组织羟脯氨酸含量;RT-PCR方法测p-JAK1、p-JAK2、p-JAK3、p-STAT3 mRNA的表达;Western blot检测皮损组织中p-JAK1、p-JAK2、p-JAK3、p-STAT3、I型胶原纤维及α-平滑肌蛋白的表达量。结果模型组小鼠相较空白组真皮层增厚,胶原纤维增多,托法替布干预后真皮层变薄,胶原纤维相对减少,早期干预组较晚期干预组真皮层相较对更薄(P<0.05);晚期干预较模型组IL-6水平显著下降(P<0.05);早期干预组较模型组p-JAK2、p-JAK3 mRNA表达量均减少(P<0.05),早期干预组较模型组p-JAK1、p-JAK3、p-STAT3蛋白表达量均减少(P<0.05),早期干预组p-JAK1蛋白表达量较晚期干预组减少(P<0.05)。结论托法替布可通过抑制JAK/STAT信号通路,改善系统性硬化症小鼠皮肤纤维化,且托法替布早期干预起到的抗纤维化作用更明显。