JAK1抑制剂Upadacitinib(Rinvoq)用于治疗类风湿性关节炎的研究进展

类风湿性关节炎(RA)是一种慢性自身免疫性炎症性疾病,以关节受累、关节外表现、共病和死亡率增高为特征.Upadacitinib(Rinvoq)是口服JAK1抑制剂,由AbbVie开发用于治疗中度至重度活动性RA和对甲氨蝶呤反应不足或不耐受.本文主要介绍了Upadacitinib的合成、有效性、药代动力学、毒副作用等几个方面研究成果.

JAK1抑制剂SHR0302和芦可替尼对骨髓增殖性肿瘤SET2细胞系和原代细胞增殖抑制和抗炎作用机制的研究

目的探究选择性JAK1抑制剂SHR0302和芦可替尼对骨髓增殖性肿瘤(MPN)细胞株SET2细胞和MPN患者原代细胞的影响以及分子作用机制。方法CCK8法检测不同浓度SHR0302和芦可替尼对SET2细胞增殖能力的影响;集落形成实验检测SHR0302和芦可替尼对MPN患者原代细胞红系爆式集落形成单位(BFU-E)的作用;多因子检测试剂盒MSD检测SHR0302和芦可替尼对SET2细胞IL-6、TNF-α、IL-1β、IL-2、IL-8、IL-12p70蛋白表达水平的影响;以Western blot法检测SHR0302和芦可替尼对SET2细胞JAK-STAT信号通路分子磷酸化水平的影响。结果0.1、1.0、2.5、5.0μmol/L SHR0302作用SET2细胞24、48、72 h,细胞增殖抑制率随药物浓度的增大而增高(P<0.001);0.01、0.05、0.10μmol/L芦可替尼作用SET2细胞48、72 h,细胞增殖抑制率亦随药物浓度的增大而增高(P<0.001),且均在72 h抑制作用最显著。2.5μmol/L SHR0302、0.1μmol/L芦可替尼作用SET2细胞72 h,细胞增殖抑制率分别为(59.94±0.60)%、(64.00±0.66)%,提示SHR0302的增殖抑制作用弱于芦可替尼。与对照组比较,0.1、1.0、5.0μmol/L SHR0302和0.1、0.2、0.4μmol/L芦可替尼均浓度依赖性地抑制MPN患者BFU-E形成,1.0µmol/L SHR0302对MPN患者BFU-E集落形成抑制程度与0.2µmol/L芦可替尼相当。除IL-12外,1.6μmol/L SHR0302作用SET2细胞24 h可明显抑制炎性介质蛋白IL-6、TNF-α、IL-1β、IL-2、IL-8表达(P<0.01),与1.0μmol/L芦可替尼对炎性介质抑制作用相当。不同浓度SHR0302作用SET2细胞3 h后JAK-STAT信号通路显著抑制,在1.0μmol/L时可显著抑制p-STAT1(Tyr701)、p-STAT3(Tyr705)蛋白磷酸化,在5.0μmol/L时可使p-JAK1(Tyr1022/1023)、p-STAT5(Tyr694)蛋白磷酸化水平明显下调(P<0.05),而芦可替尼在0.1μmol/L即可明显抑制下游STAT蛋白磷酸化水平。结论SHR0302能有效抑制MPN细胞株和患者原代细胞的增殖以及炎性因子表达,其机制可能与下调p-JAK1及其下游p-STAT1、p-STAT3、p-STAT5蛋白磷酸化水平相关,但其抗增殖、抗炎作用弱于芦可替尼。

JAK1抑制剂GLPG0634在治疗类风湿性关节炎的Ⅱ期临床试验中获阳性结果

比利时Galapagos公司最近报告了其开发的JAK1抑制剂GLPG0634在用于治疗类风湿性关节炎（RA）的一项Ⅱ期临床试验中获得令人惊喜的阳性结果。JAK1为Janus相关蛋白酪氨酸激酶，JAK1及其信号通路异常可诱发RA等多种炎症疾病。

JAK1/2抑制剂 momelotinib 的合成工艺研究

目的对JAK1/2抑制剂momelotinib的合成工艺进行优化。方法以4-甲基苯硼酸为起始原料,依次经氧化、苯硼酸酯化、Suzuki偶联和成酰胺缩合得到中间体N-(氰甲基)4-(2-氯嘧啶4-基)苯甲酰胺(6);以4-氟硝基苯为另一起始原料,经亲核取代和还原反应制得中间体4-(4-吗琳基)苯胺(9);中间体6与中间体9经C-N偶联制得目标化合物momelotinib。结果与结论目标化合物的结构经MSJH-NMR和13C-NMR确证。总收率为38.8%(以4-甲基苯硼酸计),产品纯度达99.90%(HPLC法)。本路线的原料廉价易得,涉及的中间体均易制备并纯度较高,所用试剂均为常用试剂,反应条件温和,后处理简单,可为工业化生产提供参考。

白细胞介素-11免疫调控功能、在肿瘤发生发展和治疗中作用的研究进展

白细胞介素(IL)-11是IL-6家族的一种细胞因子,其通过共同的信号转导分子糖蛋白130(gp130)介导下游信号转导。IL-11是一种抗炎因子,可通过直接作用于巨噬细胞及NK细胞等发挥抑制炎症作用。IL-11在肿瘤发生与发展中发挥促进作用。IL-11在多种恶性疾病中上调表达,并通过活化JAK/STAT3、RAS/ERK、PI3K/mTOR等信号通路发挥促进癌症增殖、肿瘤存活及转移的功能。针对IL-11、IL-11R与gp130等IL-11治疗靶点及其下游信号通路(如JAK/STAT3、RAS/ERK及PI3K/mTOR等)的药物可为IL-11相关肿瘤治疗提供新的选择。

阿布昔替尼治疗中、重度特应性皮炎的研究进展

特应性皮炎(AD)是一种以瘙痒性皮损为主要特征的炎症性皮肤病,传统治疗对中、重度AD疗效不佳。AD具有复杂的病理生理机制。JAK-STAT通路在AD的发病机制中起着重要作用。阿布昔替尼是一种具有高度选择性的口服Janus激酶1(JAK1)抑制剂,通过JAK-STAT信号转导通路及激活通路可抑制参与AD发病的细胞因子IL-4、IL-13、和IL-31等的表达,最终阻断AD的发生、发展。阿布昔替尼在治疗难治性中、重度AD中表现出良好的有效性、耐受性及安全性。本文就其药理机制、临床疗效、安全性及实际应用进行综述。

Janus激酶1抑制剂PF-04965842

Janus激酶(JAKs)是一类细胞内非受体酪氨酸激酶,介导多种细胞因子和生长因子的信号传导,参与免疫、炎症和造血细胞的发育、分化成熟、凋亡和功能表达等过程。JAK1在JAK家族成员中具有最广泛的细胞因子信号转导途径,JAK1选择性抑制剂可以抑制参与炎症和免疫功能的许多细胞因子,同时避免因抑制其他JAKs所引起的不良反应。PF-04965842是辉瑞公司正在开发的JAK1抑制剂,用于炎症性疾病的治疗。目前PF-04965842在中重度特异性皮炎治疗中的作用及与其他药物相互作用的影响研究正处于Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床研究中,其有效性和安全性已经得到验证。

骨髓纤维化治疗药物——momelotinib

momelotinib是生物制药公司Sierra Oncology研发的治疗骨髓纤维化(MF)新药物,其是一种JAK1/JAK2和ACVR1/ALK2抑制剂,不仅可以通过抑制JAK-STAT信号通路的活化治疗MF,同时还可以抑制ACVR1/ALK2通路介导的铁调素,改善MF的贫血症状。Sierra Oncology已于2022年6月17日向FDA递交momelotinib用于治疗MF的新药申请。本文针对momelotinib的基本信息、药理作用与作用机制、药物代谢动力学、临床疗效、安全性、药物相互作用及用法用量等进行概述。

新型中重度特应性皮炎治疗药物——阿布昔替尼

阿布昔替尼(abrocitinib)是由辉瑞公司开发的一种口服小分子Janus激酶1(JAK1)抑制剂,可通过阻断三磷酸腺苷结合位点可逆地抑制JAK1,用于治疗接受其他系统治疗(包括生物制剂)应答不足或不宜使用这些疗法的难治性中重度特应性皮炎(AD)成人患者。临床试验表明,阿布昔替尼具有可控的耐受性和安全性,适合用于难治性中重度AD患者。本文就其药理作用及作用机制、药物代谢动力学、临床疗效、安全性等方面进行综述,旨在为临床合理应用提供参考。

治疗类风湿关节炎新药upadacitinib

Upadacitinib是AbbVie公司开发的一种口服小分子酪氨酸激酶JAK1抑制剂,2019年8月16日获得美国FDA批准用于治疗对于甲氨蝶呤反应不足或不耐受的中重度活动性关节炎成年患者。本文对其作用机制、药动学、药物相互作用、临床研究及安全性做一综述。

治疗类风湿关节炎药物——Filgotinib

Filgotinib是治疗对一种或多种改善病情抗风湿药(DMARDs)反应不佳或不耐受的中重度活动性类风湿关节炎(RA)成人患者的JAK1抑制剂,于2020年9月24日由欧洲药品管理局(EMA)和日本厚生劳动省(MHLW)批准上市。大量临床研究表明,Filgotinib对RA的疗效明确、安全性和耐受性良好。本文对Filgotinib的药理作用及作用机制、临床药代动力学、临床疗效、安全性、用法用量及药物相互作用等方面进行综述,同时介绍了临床研究最新进展,旨在为RA的创新临床治疗提供参考。

巴瑞替尼的新合成方法

本研究设计一条新路线合成巴瑞替尼。4-氯吡咯并嘧啶(2)经氨基保护得4-氯-7-叔丁氧羰基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶(3),不经纯化,直接与水合肼、丙烯醛"一锅法"反应得4-(1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸叔丁酯(4)。此外,用易得的1,3-二溴丙酮和乙二醇以对甲苯磺酸作催化剂,经缩醛反应得2,2-双(溴甲基)-1,3-二氧戊环(5)。5与乙基磺酰胺缩合得(1-乙基磺酰基)氮杂环丁-3-酮(6),再与氰甲基磷酸二乙酯在氢化钠作用下反应得2-[1-(乙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-亚甲基]乙腈(7),3步收率65.8%。然后化合物4和7经加成和氨基脱保护得目标产物,总收率77.8%(以2计)。本法中由1,3-二溴丙酮制备6,及由3制备4的方法未见文献报道。