JAKs—STATs信号转导通路与疼痛敏化调控研究进展

最近研究表明酪氨酸激酶-信号传导子与转录激活子（Janus kinase—signal transducers and activators of transcription．JAKs-STATs）信号传导通路在疼痛高敏感性的产生和维持中发挥重要作用，但其间的精确机制尚不清。本文综述了JAKs—STATs信号转导通路与疼痛敏化调控方面的研究进展。

JAKs—STATs信号传导——疾病治疗新领域

细胞因子受体介导的JAKs STATs信号传导途径是目前细胞因子研究领域的热点。由于细胞因子广泛地参与了肿瘤、白血病、自身免疫性疾病等多种疾病的发生、发展和预后 ,因此近年来JAKs和STATs的缺陷和异常活化与疾病的关系日益受到了人们的广泛关注。本文就JAKs、STATs的结构、JAKs和STATs的缺陷和异常活化与疾病的关系以及JAKs、STATs在疾病治疗中的研究进展综述如下。

淫羊藿女贞子影响激素干预哮喘大鼠与炎性因子相关的pJAKs/pSTATs的研究

目的研究淫羊藿女贞子合地塞米松对哮喘大鼠肺组织中与炎性因子相关的JAKs及STATs蛋白磷酸化表达的影响。方法 SD雄性大鼠,随机分为7组,分别是正常对照组(正常组)、哮喘模型组(模型组)、地塞米松组(激素组)、淫羊藿女贞子煎剂组(煎剂组)、地塞米松合煎剂组(激素合煎剂组)、淫羊藿女贞子提取物组(提取物组)、地塞米松合提取物组(激素合提取物组)。卵蛋白(OVA)致敏,建立大鼠哮喘模型,腹腔注射地塞米松和/或灌胃淫羊藿女贞子煎剂或提取物,免疫荧光法检测肺组织JAKs(JAK3、TYK2)及STATs(STAT3、STAT5、STAT6)蛋白的磷酸化表达。结果与正常组相比,模型组大鼠肺组织p JAK3、p TYK2、p STAT3、p STAT5、p STAT6的蛋白表达均显著升高(均P<0.01);与模型组比较,各给药组p JAK3、p TYK2、p STAT3、p STAT5、p STAT6的蛋白表达均显著降低(均P<0.01);与单用激素比较,激素合煎剂或提取物组均能进一步显著降低p JAK3、p TYK2、p STAT3、p STAT6的蛋白表达。结论调节哮喘大鼠肺组织中与炎性因子相关的JAKs/STATs可能是淫羊藿女贞子煎剂及提取物协同激素治疗哮喘的作用机制之一。

基于Th1细胞功能研究中药合地塞米松对哮喘大鼠pJAKs/pSTATs的影响

目的观察中药淫羊藿女贞子煎剂及提取物配伍地塞米松对哮喘大鼠肺组织中与Th1细胞信号通路相关的JAKs及STATs蛋白磷酸化表达的影响。方法 SPF级雄性大鼠,随机分为正常对照组(A组)、哮喘模型组(B组)、地塞米松组(C组)、淫羊藿女贞子煎剂组(D组)、地塞米松合煎剂组(E组)、淫羊藿女贞子提取物组(F组)、地塞米松合提取物组(G组)。卵蛋白致敏,激发建立大鼠哮喘模型,腹腔注射地塞米松和/或灌胃淫羊藿女贞子煎剂或提取物,免疫荧光法检测肺组织JAKs(JAK1、JAK2)及STATs(STAT1、STAT2、STAT4)蛋白的磷酸化表达。结果与A组比较,B组大鼠肺组织pJAK1、pSTAT1、pSTAT2蛋白表达均显著升高(均P<0.01),pJAK2、pSTAT4蛋白表达显著降低(均P<0.01);与B组比较,各给药组pJAK1、pSTAT1、pSTAT2蛋白表达显著降低(P<0.01或P<0.05),pJAK2、pSTAT4蛋白表达显著升高(均P<0.01);与C组比较,E组、G组能pJAK1、pSTAT1、pSTAT2的蛋白表达显著降低(P<0.01或P<0.05),pJAK2、pSTAT2的蛋白表达显著升高(P<0.01或P<0.05)。与单用地塞米松比较,地塞米松合煎剂或提取物组能显著性调整pJAK1、pJAK2、PSTAT1、pSTAT2、pSTAT4蛋白的表达。结论调节哮喘大鼠肺组织中与Th1细胞信号通路相关的JAKs/STATs可能是淫羊藿女贞子煎剂及提取物协同激素治疗哮喘的作用机制之一。

调节JAKs/STATs信号转导通路的药物及其研究进展

JAKs与STATs广泛参与体内多种重要细胞因子的信号转导,JAKs/STATs信号转导通路的异常活化与肿瘤、免疫相关疾病的病理过程密切相关,已成为新药发现及研究的重要靶点,多个JAKs激酶抑制剂和STATs抑制剂正在临床前或已进入临床研究阶段。

细胞因子受体信号转导的JAKs-STATs途径

细胞因子信号转导的ＪＡＫｓ┐ＳＴＡＴｓ途径是当前细胞因子研究领域的热点。多数造血生长因子通过此途径转导信号，表达相应的生理功能。此途径的异常活化与多种疾病密切相关。ＪＡＫｓ是一类非受体型酪氨酸激酶，ＳＴＡＴｓ是一类转录因子，它们均是由多个成员构成的一个家族。细胞因子与其受体结合后诱导受体二聚化，在胞浆内形成ＪＡＫｓ结合位点结合并活化ＪＡＫｓ，活化的ＪＡＫｓ进一步活化ＳＴＡＴｓ，由ＳＴＡＴｓ转入细胞核内启动相应基因的转录，从而表达细胞因子的功能。本文就造血生长因子受体、ＪＡＫｓ、ＳＴＡＴｓ的结构和活化以及ＪＡＫｓ┐ＳＴＡＴｓ途径的异常活化与疾病的关系，参与ＪＡＫｓ┐ＳＴＡＴｓ途径的调节因子综述如下：

JAKsSTATs信号转导途径的阻遏方法及其应用前景

JAKs蛋白酪氨酸激酶和“信号转导子和转录激活子”(SignalTransducerandActivatorofTran scription ,STATs)广泛参与各种细胞因子的信号转导过程 ,JAKs、STATs异常活化与肿瘤、白血病和心血管系统疾病等许多病理生理过程有着密切的关系。本文就阻遏异常活化的JAKs

清热凉血方对咪喹莫特诱导的银屑病样小鼠模型JAKs/STATs通路表达影响的研究

目的观察清热凉血方对咪喹莫特诱导的银屑病样小鼠模型皮损中酪氨酸激酶/信号转导因子和转录激活因子(JAKs/STATs)信号通路表达的影响。方法BALB/c雄性小鼠48只,随机分为空白组、模型组、雷公藤多苷组及清热凉血方低、中、高浓度组,每组8只,采用外用咪喹莫特乳膏诱导产生银屑病样皮损。肉眼观察小鼠背部皮损严重程度,光镜下观察皮损组织病理学变化;采用实时荧光定量聚合酶链式反应(PCR)法检测皮损组织中JAKs/STATs通路蛋白细胞因子信号转导抑制因子(SOCS1)、信号传导与转导激活蛋白3(STAT3)及相关细胞因子[白细胞介素(IL)-1、IL-6、干扰素(IFN)-γ、肿瘤坏死因子(TNF)-α)]mRNA表达水平。结果①肉眼观察发现清热凉血方低、中、高浓度组皮损均较模型组明显减轻,以高浓度组皮损好转最为明显,并与雷公藤多苷组相似;HE染色观察发现清热凉血方各组皮损表皮增厚较模型组轻,细胞浸润少,与肉眼观察结果一致;③清热凉血方各组SOCS1、STAT3、TNF-α、IL-6、IL-1、IFN-γmRNA表达较模型组降低(P<0.05),以清热凉血方高浓度组下降最为明显。结论清热凉血方可能通过抑制小鼠皮肤组织中JAKs/STATs信号通路的激活,减少TNF-α、IFN-γ、IL-1、IL-6的分泌,从而发挥治疗银屑病的作用,并且与低剂量组相比,中、高剂量组的这种作用更为明显。

PRMT5与JAKs/STATs通路的相互作用及其机制的研究进展

蛋白精氨酸甲基转移酶5(PRMT5)属于Ⅱ型甲基转移酶,主要催化组蛋白和非组蛋白物质的精氨酸残基的对称二甲基化修饰。PRMT5通过表观遗传学调控靶基因的表达或信号分子的翻译后修饰,从而参与多种细胞进程。PRMT5可能是一种癌基因,并且通过多种肿瘤抑制基因或者信号分子的修饰导致肿瘤的发生。骨髓增殖性肿瘤(MPN)中普遍存在JAK2基因的突变并且导致Janus激酶(JAKs)/信号转导和转录激活因子(STATs)信号通路的激活,JAKs/STATs在MPN的发病机制中起着重要的作用,而且有证据表明PRMT5在MPN发展中有重要作用。

调控JAKS/STATS通路探讨健脾祛湿法治疗寻常型银屑病的机制

目的通过健脾解毒汤及拆方干预脾虚湿盛寻常型银屑病小鼠,观察转录因子(STAT)3、磷酸化转录因子(p-STAT)3、STAT5、p-STAT5的表达水平,发现健脾祛湿法治疗银屑病的作用机制。方法健康雄型美国癌症研究所(ICR)小鼠70只,4~6周龄;体质量18~25 g,平均20.4 g。将小鼠分为7组,分别为空白对照组(A组)、阿维A胶囊组(B组)、健脾汤组(C组)、解毒汤组(D组)、健脾解毒汤组(E组)、脾虚模型组(F组)、脾虚+银屑病组(G组),每组10只。除空白对照组外,其余各组进行大黄液灌胃,建立脾虚模型。然后除空白对照组和脾虚模型组外,其余各组再进行咪喹莫特软膏诱导银屑病。在造模45 d后,处死小鼠,对小鼠皮损组织进行收集,通过实验荧光定量PCR(RTqPCR)验证STAT3和STAT5的表达水平,蛋白免疫印迹(Western blot)分别验证STAT3,p-STAT3,STAT5,p-STAT5蛋白表达水平,比较不同药物干预后,各指标变化。计量资料以均数±标准差(Mean±SD)表示,组间比较采用单因素方差分析,两两比较采用最小显著性差异法(LSD)。结果E组STAT3和STAT5在mRNA水平的表达量明显低于C组和D组(P<0.05),在蛋白水平上,STAT3和STAT5在各组之间差异无统计学意义(P>0.05)。E组p-STAT3和p-STAT5的蛋白表达水平明显低于C组和D组,差异有统计学意义(P<0.05)。结论健脾解毒汤可以明显调节STAT3,STAT5,p-STAT3,p-STAT5的表达水平,可能是健脾祛湿法治疗银屑病的机制之一。

JAKs-STATs信号传导途径与白血病

在急性非淋巴细胞白血病(ANLL)中,不同类型均可见JAKs及STATs表达,但表达及活化种类不同,多未达成共识。急性淋巴细胞白血病(ALL)中也有JAKs及STATs表达及活化;慢性髓系白血病(CML)存在JAK2的表达及STAT5的活化,STAT5活化可能与CML发生密切相关。AG-490为JAK激酶抑制剂,在体内外均可选择性阻断白血病细胞生长和诱导细胞程序死亡,对正常造血无影响。JAKs-STATs信号途径与白血病关系密切,有望从JAKs-STATs途径找出白血病发生机理与发展出治疗白血病新方法。

基于JAK/STAT信号通路探讨针刺治疗脑出血机制研究进展

脑出血是一种急性脑血管病,发病率、病死率较高,发病机制十分复杂。Janus酪氨酸蛋白激酶(JAK)/信号转导及转录激活因子(STAT)信号通路在脑出血发展过程中起关键作用。针刺治疗脑出血疗效肯定,本文以JAK/STAT信号通路作为切入点,梳理近年来针刺治疗脑出血机制研究,归纳其在抑制炎性反应,减轻脑水肿,抑制细胞凋亡,促进神经、血管再生、促进神经功能重塑等方面作用,为相关研究提供参考。

JAK-STATs通路在CTGF刺激人增生性瘢痕成纤维细胞增殖分化中的作用

目的:探讨JAK-STATs是否参与CTGF刺激人增生性瘢痕成纤维细胞(human hypertrophic scar fibroblast,hHSF)增殖分化过程。方法:原代培养hHSF,将其分为①对照组:hHSF组;②CTGF刺激hHSF组。取0min、5min、10min、20min、30min、45min、60min、90min八个时相点,采用western-blot方法检测各时相点JAK1、JAK2、JAK3、TYK2、STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5、STAT6蛋白活化(磷酸化)情况。再对筛选出的蛋白用免疫荧光化学染色和凝胶阻滞电泳(EMSA)方法进一步验证分析其表达及活化情况,以筛选出参与CTGF调控hHSF增殖和分化的JAK-STATs信号分子。结果:通过western-blot、免疫荧光化学染色和凝胶阻滞电泳(EMSA)方法筛选出JAK1、STAT1蛋白在CTGF刺激后蛋白活化程度明显增强。结论:JAK1、STAT1可能参与了CTGF调控hHSF增殖过程。这从一定程度上揭示了CTGF调控hHSF增殖分化过程的信号转导机制,从而为抑制瘢痕纤维化提供了新的研究方向,有助于更深入地调控CTGF的促纤维化作用,为hHSF及其它纤维化疾病的研究及防治提供新的思路。

香青兰总黄酮调控TMAO介导的JAK/STAT轴抗大鼠动脉粥样硬化及RAW264.7细胞炎症的研究

目的探讨香青兰总黄酮(total flavonoids of Dracocephalum Moldavica L.,TFDM)抗大鼠动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)及三甲胺氮氧化物(trimethylamine N-oxide,TMAO)加剧的小鼠巨噬细胞RAW264.7炎症的保护作用及其可能的作用机制。方法采用高脂饲料喂养联合腹腔注射维生素D3的方法建立SD大鼠AS模型,分为对照组、模型组、辛伐他汀组(15 mg·kg^(-1))、TFDM组(60、30、15 mg·kg^(-1)),建模同时进行给药处理,持续8周。生化检测方法检测血清总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平。HE染色检测主动脉组织病理变化,ELISA试剂盒检测血清中TMAO、IL-1β、IL-6及肝脏组织中TNF-α的表达,Western blot法检测主动脉中JAK、STAT、TNF-α蛋白的表达。此外,体外培养RAW264.7巨噬细胞,采用LPS+TMAO建立巨噬细胞炎症模型,TFDM(100、50、25 mg·L^(-1))进行干预。CCK-8测定细胞活力及增殖,RT-qPCR法检测细胞中TNF-α、IL-6、JAK、STAT mRNA的表达。结果TFDM可明显下调大鼠血清TC、TG、LDL-C水平及血清TMAO、IL-1β、IL-6和肝脏TNF-α的水平,减少主动脉的斑块沉积,下调主动脉中TNF-α、JAK、STAT的蛋白表达。此外,TFDM干预可明显下调TNF-α、IL-6、JAK、STAT mRNA的表达及JAK、STAT蛋白的表达。结论TFDM可降低血清中TMAO的含量,从而抑制JAK/STAT炎症信号通路,减缓炎症的发生,发挥抗AS作用。

白杨素通过JAK-STATs信号通路抑制内毒素诱导的巨噬细胞炎症反应

目的探讨白杨素对LPS诱导的RAW264.7细胞炎症的调控机制。方法分别用不同浓度(0、5、10、20、40、60、80、100、150、200μg/m L)白杨素作用RAW264.7细胞24 h后,采用CCK-8检测细胞活力值;分别用(10、30、60μg/m L)白杨素预处理RAW264.7细胞2 h后,用LPS刺激RAW264.7细胞18 h后,采用ELISA法检测炎症因子TNF-α、IL-6和MCP-1的释放水平;分别用(10、30、60μg/m L)白杨素预处理RAW264.7细胞2 h后,用LPS刺激RAW264.7细胞4 h后,运用Western blotting法检测JAK-1、JAK-2、STAT-1、STAT-3的磷酸化水平;分别用(10、30、60μg/m L)白杨素预处理RAW264.7细胞2 h后,用LPS刺激RAW264.7细胞15 min后,运用CM-H2DCFDA荧光探针检测RAW264.7细胞内活性氧簇水平;运用ROS清除剂NAC处理RAW264.7细胞,检测ROS对LPS诱导RAW264.7细胞JAK-STATs信号和炎症反应的影响;运用激光共聚焦显微镜观察转录因子STAT-1和STAT-3核转位情况。结果在白杨素浓度低于60μg/m L时,对RAW264.7细胞活力没有显著影响,因此我们选择10、30、60μg/m L白杨素作为抑制炎症作用的低、中、高剂量组;白杨素剂量依赖性地抑制LPS诱导的炎症蛋白i NOS的表达;白杨素剂量依赖性的下调LPS诱导的RAW264.7细胞中促炎因子TNF-α、IL-6和MCP-1的释放(P<0.01);白杨素抑制RAW264.7细胞中JAK-STATs信号活化并抑制STAT-1和STAT-3核转位;白杨素抑制RAW264.7细胞内ROS的产生;ROS作为上游信号介导JAK-STATs信号通路的活化。结论白杨素能有效阻断ROS介导的JAK-STATs信号活化,从而抑制LPS诱导的RAW264.7细胞炎症反应。

类风湿关节炎的JAK/STAT信号通路文献计量分析研究

目的通过对近十年Janus激酶(Janus kinase,JAK)/信号转导和转录激活因子(signal transducer and activator of transcription,STAT)信号通路对类风湿关节炎作用的文献进行多软件可视化分析,总结该领域发展趋势和研究热点,为研究者提供新的方向和思路,促进该领域创新性发展。方法收集Web of Science Core Collection数据库2013至2023年JAK/STAT信号通路在类风湿关节炎中的相关文献。利用CiteSpace和VOSviewer软件对检索到的354篇文章的发文量、国家、作者、关键词进行分析。结果该领域发文量持续增加,根据作者研究方向、高频词的呈现及对前言和热点的关注,提示该领域聚焦于基因表达、免疫机制、炎症机制、途径抑制剂、药物治疗等。未来研究将围绕通路抑制剂、抗风湿药物的安全性、机制、对照试验等展开。结论JAK/STAT信号通路对类风湿关节炎影响的研究在过去、现在乃至未来关注度高,研究价值大。各团队对该领域的研究存在差异,区域发展不平衡,提示应加强合作与交流、聚焦国际前沿、开展更多高质量研究,以推动该领域的发展和进步,为临床提供依据。

JAK/STATs通路与肥胖发病机制的研究进展

瘦素(leptin)是一种由肥胖基因(obese gene,ob基因)编码、由白色脂肪组织合成和分泌的蛋白质,与肥胖的发病密切相关。leptin主要通过Janus激酶/信号转导及转录激活子通路(Janus kinase/signal transducer and activator of transcription pathway,JAK/STATs通路)参与体脂代谢、机体摄食,能够有效抑制肥胖的产生。然而近来研究发现在肥胖个体中普遍存在着leptin抵抗、血液中高leptin表达;leptin并不能发挥体脂调控作用。其失活机制还不是十分清楚,研究表明JAK/STATs通路异常与机体内leptin失活存在密切关系。本文就肥胖与JAK/STATs通路的关系进行综述。

淫羊藿女贞子合布地奈德对哮喘大鼠肺组织JAKs/STAT4-5的影响

目的研究中药淫羊藿女贞子煎剂及提取物配伍对布地奈德气道雾化的哮喘大鼠肺组织JAKs/STAT4-5蛋白磷酸化表达的影响。方法 SPF级雄性SD大鼠,采用数字表法随机分为7组,分别是正常组、模型组、布地奈德组、煎剂组、布地奈德合煎剂组、提取物组、布地奈德合提取物组。卵蛋白致敏、激发建立大鼠哮喘模型,雾化吸入布地奈德和(或)灌胃淫羊藿女贞子煎剂或提取物,免疫荧光法检测肺组织JAKs(包括JAK1、JAK2、JAK3、TYK2)及STAT4、STAT5蛋白的磷酸化表达。结果与正常组比较,模型组大鼠肺组织p JAK1、p JAK3、p TYK2和p STAT5蛋白表达均显著上调(P均<0.01),p JAK2和p STAT4显著下调(P均<0.01)。与模型组比较,5个给药组均能显著影响p JAKs各蛋白的表达(P<0.01或P<0.05),上调p STAT4蛋白表达的阳性面积,下调p STAT5蛋白的阳性面积及积分光密度(IOD)(P<0.01或P<0.05)。与单用布地奈德比较,布地奈德合煎剂组或合提取物组对p JAKs蛋白表达和p STAT4、p STAT5蛋白表达的Area作用更优(P均<0.01)。结论在布地奈德治疗哮喘的同时合用中药淫羊藿女贞子,可通过调节JAK/STAT4-5蛋白的磷酸化表达产生协同增效作用。

真武汤加减治疗中重度变应性鼻炎的疗效及对JAK2/STAT信号通路的影响

目的:观察真武汤加减治疗中重度变应性鼻炎肾阳虚证的疗效及对JAK2/STAT信号通路的影响。方法:120例变应性鼻炎患者随机分为2组,每组60例。对照组给予糠酸莫米松联合盐酸左西替利嗪,观察组口服真武汤加减,治疗4周。比较两组患者鼻症状积分(TNSS)、圣乔治呼吸问卷(SGRQ)、中医症状、鼻腔最小横截面积(NMCA)、0~7 cm阶段鼻腔容积(NCV_(0-7))、吸气过程中鼻通气阻力(iNAR)和呼气过程中鼻通气阻力(eNAR)、血清免疫功能指标(IgE、IgG、IgA、IgM)、血清和鼻分泌液中炎性因子(EOT、CCR3、EOS、IL-17)及鼻分泌液中JAK2、STAT3、STAT4、STAT5水平。比较两组临床疗效及不良反应。结果:观察组总有效率96.3%,显著高于对照组的80.4%(P<0.05)。治疗后,与对照组比较,观察组TNSS、SGRQ、中医症状评分及iNAR、eNAR水平显著降低(P<0.05),NMCA、NCV_(0-7)、IgG、IgA、IgM水平显著升高,IgE、EOT、CCR3、EOS、IL-17、JAK2、STAT3、STAT4、STAT5水平显著降低(P<0.05)。观察组不良反应发生率(1.7%)显著低于对照组(23.2%)(P<0.05)。结论:真武汤加减可明显缓解中重度变应性鼻炎肾阳虚证患者的鼻部症状,其作用机制可能与调节JAK2/STAT信号通路有关。