用于治疗骨髓纤维化的Janus活化激酶2/Fms样酪氨酸激酶3抑制剂新药帕克替尼

骨髓纤维化(MF)是一种骨髓增殖性肿瘤,常伴有血小板减少症,严重影响患者的生活质量并存在向白血病转化的风险。帕克替尼是一种Janus活化激酶2(JAK2)及Fms样酪氨酸激酶3(FLT3)抑制剂。帕克替尼胶囊(商品名:Vonjo)于2022年2月28日被美国FDA加速批准,用于治疗患有罕见形式的骨髓疾病(中危或高危的原发性或继发性MF)且血小板(凝血细胞)水平低于50000·μL^(-1)的成人患者,口服200 mg,bid的剂量显示出良好的临床疗效和可控的安全性。本文对其作用机制、药动学、药效学、临床疗效及安全性进行综述,为临床应用提供参考。

组蛋白去乙酰化酶抑制剂联合FMS样酪氨酸激酶-3抑制剂对FLT3-ITD突变白血病细胞增殖、凋亡和周期的影响

目的 探讨组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACi)联合FMS样酪氨酸激酶-3(FLT3)抑制剂对FLT3-ITD突变的急性髓系白血病(AML)细胞系增殖抑制作用及其相关机制。方法 将西达本胺(Chidamide)和奎扎替尼(Quizartinib,AC220)以不同浓度单药或联合作用于MV4-11、MOLM-13细胞系48 h后,CCK8检测细胞增殖能力;Compusyn 1.0软件分析两药联合作用的协同效应;流式细胞计数法测定各组细胞凋亡率、增殖周期;蛋白质印迹法测定P53、Bcl-2、Bax、FLT3、磷酸化FLT3(p-FLT3)及磷酸化AKT(p-AKT)蛋白表达水平。结果 随西达本胺及奎扎替尼单药或联合作用浓度升高,对MV4-11及MOLM-13细胞系的48h增殖抑制率均显著升高(P<0.05),并且两药具有协同抑制效应(均CI值<1)。在奎扎替尼1.0 nmol/L+西达本胺1.0μmol/L作用48 h后,细胞凋亡率MV4-11细胞株为31.697%±5.648%,MOLM-13细胞株为18.500%±1.751%,细胞周期阻滞于G0/G1期的比例MV4-11细胞株为78.493%±1.285%,MOLM-13细胞株为89.850%±1.072%,两药联合较奎扎替尼1.0 nmol/L或西达本胺1.0μmol/L单药使用可明显促进MV4-11及MOLM-13细胞系的凋亡和周期阻滞(P<0.05)。奎扎替尼1.0 nmol/L联合西达本胺1.0μmol/L治疗较单药能更明显上调P53、BAX促凋亡蛋白,下调p-FLT3、抗凋亡蛋白BCL-2及PI3K/AKT信号通路关键下游因子p-AKT。结论 西达本胺与奎扎替尼联合应用可通过下调p-FLT3、p-AKT、Bcl-2蛋白表达,上调P53、Bax蛋白表达,促进FLT3-ITD突变白血病细胞系的凋亡及周期阻滞,抑制AML细胞的增殖活性。

急性髓细胞白血病患者对FMS样酪氨酸激酶3抑制剂的耐药机制及治疗现状

FMS样酪氨酸激酶(FLT)3是一种Ⅲ型受体酪氨酸激酶,对细胞生存、增殖及分化有重要作用,在急性髓细胞白血病(AML)患者中FLT3突变最为常见,突变的FLT3分子通过非配体依赖的二聚体化和反式磷酸化激活细胞内信号通路,导致AML细胞增殖。FLT3抑制剂单药治疗及联合化疗现已成为AML治疗热点,并被广泛应用于临床,但由于易发生耐药,使其治疗效果仍不理想,因此需要进一步的基础及临床研究探索最佳治疗策略。笔者拟通过对FLT3突变、FLT3抑制剂的分类及应用、耐药机制和治疗策略方面进行阐述,旨在为克服FLT3抑制剂耐药,提高AML患者的疗效提供理论依据。

FLT3激酶抑制剂及其在急性髓系白血病治疗领域的研究进展

急性髓系细胞白血病(AML)是成年人最常见的急性白血病,FMS样酪氨酸激酶3(FLT3)突变是AML中发现的第1个突变,其所引发的AML预后甚差。近年来,一些FLT3靶向抑制剂显示出了对体内FLT3信号通路传导的抑制,为AML的治疗提供了新途径。本文对FLT3激酶抑制剂,按结构分成吲哚酮类、吲哚并咔唑类、苯并咪唑/吡唑类、喹啉、喹喔啉和喹唑啉类、三环类、嘧啶类等共7类进行综述。

FMS样酪氨酸激酶3抑制剂治疗急性髓细胞白血病的研究现状

在精准医学时代,随着高通量测序技术的发展,多种与急性髓细胞白血病(AML)患者预后相关的基因突变被发现。其中提示预后不良的FMS样酪氨酸激酶(FLT)3基因突变,在AML患者中的发生率高达30%,因此FLT3基因成为AML患者治疗及预后评估的重要靶点,其抑制剂也成为治疗AML的主要药物。目前,对FLT3抑制剂的研究日趋深入,越来越多的新型FLT3抑制剂被应用于临床治疗AML患者,并取得较好的疗效。笔者拟就FLT3基因结构、突变,以及Ⅰ、Ⅱ型FLT3抑制剂在AML中的研究现状进行阐述,旨在为FLT3抑制剂应用于AML临床治疗提供参考。

miR-532-3p、MAPK、Nrf2表达与非小细胞肺癌患者对EGFR-TKIs耐药的关系研究

目的 探讨血清微小核糖核酸-532-3p(miR-532-3p)、有丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)、核因子E2相关因子2(Nrf2)表达情况与非小细胞肺癌患者表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)治疗耐药的关系。方法 回顾性选取2021年1月—2023年7月张家口市第一医院收治的198例EGFR基因突变非小细胞肺癌EGFR-TKIs治疗耐药患者作为耐药组,另选同期收治的202例非耐药患者作为非耐药组。比较两组血清miR-532-3p、MAPK、Nrf2表达水平,用Pearson相关性分析EGFR基因突变非小细胞肺癌EGFR-TKIs治疗耐药患者血清miR-532-3p、MAPK、Nrf2表达的相关性,并予以多因素Logistic回归分析EGFR基因突变非小细胞肺癌EGFR-TKIs耐药的危险因素。结果 耐药组血清miR-532-3p表达水平高于非耐药组(P<0.05),血清MAPK、Nrf2表达水平低于非耐药组(P<0.05)。Pearson相关性分析结果显示,EGFR基因突变非小细胞肺癌EGFR-TKIs耐药患者血清miR-532-3p与血清MAPK、Nrf2均呈负相关(r=-0.612、-0.598,P<0.05),血清MAPK与Nrf2呈正相关(r=0.499,P<0.05)。多因素Logistic回归分析结果显示,血清miR-532-3p表达水平上调、血清MAPK、Nrf2表达水平下调是EGFR基因突变非小细胞肺癌EGFR-TKIs耐药的独立危险因素(OR=3.089、2.217、3.428,P<0.05)。结论 EGFR基因突变非小细胞肺癌EGFR-TKIs耐药的发生与血清miR-532-3p上调、MAPK、Nrf2下调密切相关,检测三者表达水平可能成为非小细胞肺癌治疗过程中的关键生物治疗靶点。

FLT-3受体酪氨酸激酶抑制剂的研究进展

FMS样酪氨酸激酶3(FLT-3)是Ⅲ型受体酪氨酸激酶的一种,广泛存在于血液系统、免疫系统和神经系统中。FLT-3基因突变(内部串联重复突变和激酶区的点突变)以及过度表达将会导致肿瘤的发生,小分子FLT-3受体酪氨酸激酶抑制剂通过阻断细胞增殖信号的传导促使肿瘤细胞凋亡,从而对肿瘤疾病进行治疗。文中对近年来已上市或处于临床研究阶段的小分子FLT-3受体酪氨酸激酶抑制剂按结构分成芳香脲、嘧啶胺、吲哚并咔唑及其他共4类,并简要介绍其代表化合物的药效及临床研究进展。

FLT3抑制剂治疗急性髓系白血病的研究进展

急性髓系白血病(AML)是一种高度异质性的血液系统恶性肿瘤,其中FMS样酪氨酸激酶3(FLT3)基因突变是AML常见的基因突变之一,伴FLT3基因突变的患者复发率高、预后差,因此FLT3成为治疗AML最具潜力的靶点之一。目前已有第一代、第二代抑制剂先后进入临床研究,其中米哚妥林(Midostaurin)、吉瑞替尼(Gilteritinib)、奎扎替尼(Quizartinib)已被批准用于AML患者的治疗。FLT3抑制剂与标准化疗药物联合使用可提高疾病缓解率,在后续的维持治疗或移植患者中也有较好疗效,可改善患者的整体预后,但部分患者可出现耐药性,研发新的FLT3抑制剂或FLT3抑制剂与其他药物联合应用可减少耐药性的产生。该文对常见的FLT3抑制剂在AML治疗中的研究进展进行综述,以期为临床提供参考。

急性髓系白血病靶向治疗进展

急性髓系白血病是一类以克隆性髓系原始细胞增高为主的造血系统恶性疾病,其发病机制尚不完全清楚,严重危害患者的生活质量及生存期。现临床治疗以联合化疗为主,部分患者因身体一般状况差或伴随严重器质性疾病不能耐受传统治疗,导致患者生存率较低,用药耐受性较差。随着分子生物学及免疫学的不断发展,对疾病的发病机制不断取得新的突破,也使得靶向治疗及免疫治疗成为可能。本文就急性髓系白血病的治疗进展做一相关综述。

治疗急性髓细胞白血病新药的研究进展

急性髓细胞白血病（AML）为成年人最常见的急性白血病，目前AML治疗仍以联合化疗及造血干细胞移植（HSCT）为主。近年来，随着人类基因组计划的完成、第二代基因测序技术等分子生物学领域的进展，为开发AML药物带来了新的方向。目前，AML的新药包括FMS样酪氨酸激酶（FLT）3抑制剂、异柠檬酸脱氢酶（IDH）1／2抑制剂、组蛋白去乙酰化酶（HDAc）抑制剂、针对表观遗传学药物、新一代的化疗药物如CPX-351，还包括以CD33抗体为代表的抗体免疫治疗及以嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）免疫疗法为代表的细胞免疫治疗。本文重点对近5年来相关临床试验中取得较大进展，并且有望应用于临床AML治疗的新药研究进展进行综述。