3种口服Janus激酶抑制剂治疗特应性皮炎的临床综合评价

目的 对乌帕替尼、阿布昔替尼和巴瑞替尼3种口服Janus激酶抑制剂(JAKi)治疗特应性皮炎进行临床综合评价。方法从安全性、有效性、经济性、适宜性、可及性、创新性6个维度进行评价。使用Meta分析评价3种口服JAKi的安全性和有效性;检索国内外药物经济学研究并计算各JAKi治疗费用以评价经济性;结合文献和药品说明书等评价适宜性;使用问卷调查评价3种口服JAKi的可及性;从JAKi的作用机制角度阐述其创新性。结果 安全性方面,乌帕替尼30 mg组上呼吸道感染发生率[OR=1.47,95%CI(1.04,2.08),P=0.03]和鼻咽炎发生率[OR=1.44,95%CI(1.06,1.95),P=0.02]显著高于安慰剂组;巴瑞替尼4 mg组的鼻咽炎发生率显著高于安慰剂组[OR=2.24,95%CI(1.39,3.61),P=0.000 8]和巴瑞替尼2 mg组[OR=0.48,95%CI(0.31,0.74),P=0.001]。有效性方面,3种口服JAKi无论剂量如何,有效性均显著优于安慰剂组,且乌帕替尼和阿布昔替尼的有效性呈剂量依赖性(P<0.000 1)。经济性方面,巴瑞替尼的年治疗费用最低(13 870.0元),但其在我国没有获批AD适应证;其次为乌帕替尼(27 192.5元)。3种JAKi的总体适宜性较好,但均不适用于重度肝损伤患者。巴瑞替尼的可获得率最高(59.4%),但在我国医保体系下乌帕替尼的可负担性较好。3种JAKi中,乌帕替尼与阿布昔替尼的创新性更优。结论 3种口服JAKi治疗特应性皮炎的安全性可控,有效性良好;考虑到医保报销问题,建议我国患者优先使用乌帕替尼。

Janus激酶抑制剂在皮肤病中应用的研究进展

Janus激酶(JAK)抑制剂是一种抑制JAK/信号转导和转录激活因子(STAT)信号通路的药物,可选择性抑制JAK家族,近几年已成为治疗许多炎症性皮肤病的新方案。JAK/STAT通路是一种细胞内信号通路,细胞因子通过该通路引起疾病。使用JAK抑制剂可能是治疗此类疾病的有用策略。本文对JAK抑制剂治疗皮肤病的机制、疗效及不良反应进行综述。

Janus激酶抑制剂治疗儿童难治性特应性皮炎二例

特应性皮炎是一种常见的慢性炎症性皮肤病,严重影响患者的生活质量。近几年,多种新型生物制剂和小分子口服药物已被批准用于治疗特应性皮炎。Janus激酶抑制剂通过抑制多种Th2细胞介导的炎症、表皮屏障功能受损、瘙痒信号传导等途径,对特应性皮炎起到治疗作用。本文报道了两例难治性特应性皮炎儿童患者成功使用JAK抑制剂治疗的案例。

Janus激酶抑制剂治疗系统性红斑狼疮的研究进展

系统性红斑狼疮(SLE)的发生涉及固有免疫和获得性免疫系统的免疫细胞和细胞因子数量和功能异常。细胞因子介导的异常免疫反应通过共同的Janus激酶/信号传导及转录激活因子(JAK/STAT)信号通路,使JAK/STAT通路成为重要的治疗新靶点。JAK抑制剂可调控JAK/STAT信号通路,抑制免疫细胞的异常激活和引发的炎症反应,已被批准用于治疗类风湿关节炎、银屑病等自身免疫性疾病。动物及临床试验显示,JAK抑制剂治疗SLE和狼疮性肾炎可能具有巨大潜力。本文系统综述了JAK/STAT通路在SLE发病中的作用、JAK抑制剂治疗SLE和狼疮性肾炎的作用机制及临床应用。

Janus激酶抑制剂在瘙痒性炎症性皮肤病中的应用前景

瘙痒是多种皮肤病最常见的伴随症状之一,严重影响患者精神和生活质量。Janus激酶(JAK)/信号转导与转录激活因子(STAT)信号通路在瘙痒性炎症性皮肤病的发病机制中起着重要作用。JAK抑制剂是抑制该通路的新型小分子药物,对瘙痒性炎症性皮肤病有可观治疗潜力。该文总结近年来发表的文献,综述JAK抑制剂治疗瘙痒性炎症性皮肤病的应用前景。

Janus激酶抑制剂及其在类风湿关节炎治疗中的作用研究进展

类风湿关节炎(RA)是一种常见的以滑膜炎及骨破坏为特征的全身炎症性自身免疫性疾病,Janus激酶(JAK)/信号传导与转录激活因子(STAT)信号在RA的发病中发挥了重要作用;而JAK抑制剂作为新型改善病情抗风湿药物(DMARD),通过抑制JAK/STAT信号通路,可减少炎性细胞因子的分泌,从而迅速、有效地控制RA疾病活动。JAK抑制剂可同时减少多种细胞因子的释放,具有迅速控制RA缓解、治疗达标的特点,与生物DMARD疗效相当,安全性良好;目前推荐口服的JAK抑制剂主要有托法替布、巴瑞替尼及乌帕替尼,在研究中的JAK抑制剂还有filgotinib、peficitinib、decernotinib、itacitinib。

Janus激酶抑制剂治疗特应性皮炎的研究进展

特应性皮炎是一种与表皮屏障功能受损以及免疫功能失衡有关的慢性炎症性皮肤病,其发病与Janus激酶(JAK)-信号转导与转录激活因子(STAT)信号通路密切相关。通过阻断白细胞介素(IL)-4、IL-13、IL-31等相关细胞因子介导的JAK-STAT信号通路,影响下游基因的表达,从而对特应性皮炎起治疗作用。本文对近年来JAK-STAT信号通路参与特应性皮炎发病机制的研究以及JAK抑制剂在特应性皮炎中的应用进行综述。

系统Janus激酶抑制剂治疗特应性皮炎专家共识

近年来,国内外关于特应性皮炎(atopic dermatitis,AD)的研究取得了很多进展,新型药物层出不穷,为AD的治疗提供了多种选择。其中Janus激酶(Janus kinase,JAK)抑制剂以其多靶点.作用、快速起效的特点为中重度AD患者带来了新的希望。目前已经有多种口服JAK抑制剂在国内外上市,但我国尚缺乏合理使用口服JAK抑制剂治疗AD的规范和标准,很多医师对JAK抑制剂的认识尚不充分。本共识以国内外口服JAK抑制剂的临床证据为基础,结合临床专家的实践经验编制而成,旨在指导口服JAK抑制剂在AD治疗中的合理应用,提高疗效,减少不良反应。

Janus激酶抑制剂在皮肤病中的应用研究进展

Janus激酶(JAK)抑制剂是多种抑制酪氨酸激酶的分子的总称,主要针对JAK-信号转导子和转录激活子(JAK-STAT)信号通路所涉及的多种酶及转录因子的抑制,对多种涉及这一通路的炎症免疫相关性及其他皮肤病都有显著疗效,成为目前皮肤病研究的热点。本文主要针对JAK抑制剂在相关皮肤病中的作用机制、研究进展及应用注意事项进行综述,以期为相关皮肤病的临床研究及治疗提供思路。

Janus激酶抑制剂Momelotinib的合成

Momelotinib是Janus激酶的选择性抑制剂,用于治疗中高风险骨髓纤维化。为了解决现有合成方法存在的成本高、反应条件严苛、收率偏低和废料对环境污染严重等问题,以1-氟-4-硝基苯为起始原料,经取代、还原、Pinner、与DMF-DMA缩合、环合、水解和酰化反应合成目标化合物Momelotinib,总收率为55.04%,纯度为99.45%。Momelotinib的化学结构经~1H NMR、^(13)C NMR和MS(ESI)确证。上述合成路线试剂成本低、操作简便、收率高且绿色环保,适合工业化生产。

Janus激酶抑制剂在斑秃治疗中的研究进展

斑秃(AA)是一种常见的自身免疫性非瘢痕性秃发,病因复杂,部分患者治疗效果不佳或反复发作。随着对疾病机制的认识逐渐深入,新的治疗靶点和药物被发现。其中,已有研究报道AA患者使用Janus激酶(JAK)抑制剂后出现毛发再生,JAK⁃STAT信号通路已成为AA临床治疗干预的目标。本文将对JAK⁃STAT信号通路在AA中的作用以及JAK抑制剂治疗AA的研究进展进行综述。

Janus激酶抑制剂在幼年特发性关节炎相关葡萄膜炎治疗中的研究进展

幼年特发性关节炎相关葡萄膜炎(JIA-U)是儿童常见葡萄膜炎,其并发症最终可导致视力损伤和致盲。目前传统治疗方法及靶向治疗已在JIA-U广泛应用,并有良好的效果。但是仍有部分患者达不到炎症控制和缓解。Janus激酶(JAK)是许多炎症因子的效应通路,JAK抑制剂在其他免疫相关疾病的治疗中也有广泛应用。相比于其他靶向治疗的生物制剂,JAK抑制剂为小分子物质,可通过口服递送,在用药路径上更为便利。和其他类型靶向治疗相似,JAK抑制剂的应用有利于持续的无激素缓解,使患者达到更好的预后。然而,目前JAK抑制剂在JIA-U治疗方面的应用尚无相关指南。深入了解JAK抑制剂治疗JIA-U的作用机制、临床应用及副作用的现状及进展,对JAK抑制剂在临床应用中的推广以及制定应用准则具有重要意义。

自噬相关基因在Janus蛋白酪氨酸激酶抑制剂治疗类风湿关节炎前后患者外周血单个核细胞中的表达及其临床意义

目的:探讨自噬相关基因(ATGs)是否参与类风湿关节炎(RA)的发生发展及Janus蛋白酪氨酸激酶(JAK)抑制剂治疗前后的自噬表达变化。方法:收集30例经JAK抑制剂治疗24周的RA患者(RA组)的临床、实验室资料及外周血标本;同时收集30名健康者(HC组)外周血标本作为对照。实时荧光定量PCR检测外周血单个核细胞中自噬相关基因的表达水平。结果:RA组ATG5、Beclin-1、LC-3的mRNA表达水平均高于HC组;ATG16的mRNA表达水平低于HC组(P<0.05)。RA组ATG5表达水平与ESR、hsCRP、SJC、PtGA、DAS-28(ESR)、CCP正相关(P<0.05);ATG12表达水平与hsCRP、CCP正相关(P<0.05);ATG16表达水平与hsCRP、SJC正相关(P<0.05);Beclin-1表达水平与ESR、hsCRP、PtGA、DAS-28(ESR)正相关(P<0.05),与RF-IgG负相关(P<0.05);LC-3表达水平与ESR、hsCRP正相关(P<0.05)。治疗24周后,ATG5、LC-3、Beclin-1的mRNA表达水平均降低,ATG16的mRNA表达水平升高(P<0.05)。结论:自噬相关基因参与了RA发病;托法替布可能通过影响RA患者体内的自噬水平,可作为一种潜在的自噬调节剂。

多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂联合免疫检查点抑制剂治疗标准治疗方案失败后晚期实体瘤患者的效果

目的研究多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂(MTKIs)和免疫检查点抑制剂(ICIs)联合治疗对标准治疗方案失败的晚期实体瘤患者的临床疗效与安全性。方法选择2021年1月至2023年1月在我院住院的≥2个标准治疗方案失败后的晚期实体瘤患者,采用了MTKIs联合ICIs的治疗方案,回顾性研究该方案的疗效与安全性。结果共纳入21例患者,截至2023年3月1日,整体人群ORR为38%,DCR为67%,中位无进展生存期(mPFS)为10个月,中位生存期(mOS)为15个月。常见的不良反应为肺炎、口腔溃疡等。结论对于标准治疗失败的晚期实体瘤患者,MTKIs和ICIs联合治疗方法可能是一种治疗选择,但需要更大样本量的前瞻性研究证实其疗效及安全性,以及探索出最有可能从这种治疗方法中获益的人群。

基于FAERS数据库的周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂血液毒性真实世界研究

目的 基于美国美国食品药品管理局(FDA)的不良事件报告系统(FAERS)分析3种周期蛋白依赖性激酶4/6(CDK4/6)抑制剂上市后的不良事件(AEs)信号,为临床用药安全提供参考。方法 提取FAERS数据库2015年第一季度至2022年第一季度共29个季度AEs,利用报告比值比法(ROR)和比例报告比值法(PRR)对CDK4/6抑制剂AEs进行数据挖掘。结果 CDK4/6抑制剂相关性血液毒性报告共有7 872份,各抑制剂血液毒性AEs占总AEs比例依次为哌柏西利(80.31%)>瑞博西利(15.36%)>阿贝西利(4.33%)。血液毒性常见中性粒细胞减少和贫血。哌柏西利(2 982/6 322,47.17%)和瑞博西利(613/1 209,50.70%)致中性粒细胞减少的报告占比较阿贝西利(117/341,34.31%)更高,血液毒性主要发生在药物开始使用后60 d内(1 630,61.86%),哌柏西利中位时间最长,且用药90 d后仍有32.9%的患者存在血液毒性,不同CDK4/6抑制剂血液毒性临床表现及发生强度存在差异。结论 哌柏西利、阿贝西利、瑞博西利均会导致明显的血液毒性,其中阿贝西利致血液毒性报告最少,但要警惕阿贝西利致贫血后导致死亡的风险。用药后的2个月内密切监测全血细胞计数,关注中性粒细胞、血红蛋白等水平,警惕CDK4/6抑制剂相关血液AEs的发生。

蛋白激酶CK2及其抑制剂在肿瘤多药耐药中的研究进展

肿瘤耐药性是临床上化疗失败的主要原因之一。蛋白激酶CK2是一种高度保守、具有广泛生物学活性的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,可磷酸化数百种底物。CK2的激活及过表达在肿瘤发生、发展及耐药过程中起到重要作用,并且CK2通过多种机制和信号通路参与耐药细胞中药物的外排、DNA损伤修复以及药物逃逸反应等,并调控耐药细胞中分子伴侣的活性。本研究主要对蛋白激酶CK2的结构功能及其在肿瘤多药耐药中的作用机制进行综述,并对CK2抑制剂在血液系统肿瘤、乳腺癌、胃癌、肺癌等多种实体瘤中的应用进行了探讨,为临床上开发新的肿瘤耐药分子标志物以及肿瘤的靶向治疗提供新的思路和治疗方案。

微小RNA-150及靶基因SRC激酶信号抑制剂1在下肢深静脉血栓中的表达及作用机制

目的探讨微小RNA(miRNA)-150及靶基因SRC激酶信号抑制剂1(SRCIN1)在下肢深静脉血栓(LEDVT)中的表达及作用机制。方法收集2022年1月至2023年1月柳州市人民医院收治的60例LEDVT患者的临床资料作为LEDVT组,另纳入同期进行体检的60例健康者作为对照组。采集两组受试者的外周静脉血,并分离内皮祖细胞。通过荧光定量逆转录聚合酶链反应(qRT-PCR)检测miRNA-150的表达水平,利用生物信息学分析和双荧光素酶报告基因实验验证miRNA-150的靶基因,采用蛋白质印迹法(Western blot)检测SRCIN1蛋白的表达,采用四甲基偶氮唑蓝(MTT)实验检测内皮祖细胞增殖情况。结果与对照组相比,LEDVT组内皮祖细胞中miRNA-150的相对表达量明显降低(P﹤0.01)。生物信息学分析和双荧光素酶报告基因实验证实SRCIN1是miRNA-150的靶基因;在野生型SRCIN1中,与转染miRNA-NC的细胞相比,转染miRNA-150 agomir细胞的荧光素酶活性明显降低(P﹤0.01)。在突变型SRCIN1中,miRNA-150对SRCIN1的负向调控作用消失。Western blot检测结果显示,与miRNA-150antagomir组内皮祖细胞相比,miRNA-150 agomir组内皮祖细胞中SRCIN1蛋白的表达水平降低(P﹤0.05);与对照组相比,LDVT组内皮祖细胞中SRCIN1蛋白的表达水平升高(P﹤0.05)。MTT实验检测结果显示,与miRNA-150antagomir组相比,miRNA-150 agomir组的吸光度(OD)值在48、72 h时均明显升高(P﹤0.01)。结论miRNA-150在内皮祖细胞中的表达水平降低可能与LEDVT的发生、发展有关。高表达的miRNA-150可能通过靶向SRCIN1促进内皮祖细胞的增殖,从而达到治疗LEDVT的目的。

小分子Janus激酶抑制剂研究进展

Janus激酶(JAK)属于非受体酪氨酸激酶,其与信号转导及转录激活因子(STAT)组成的JAK-STAT信号通路可影响细胞的增殖、分化、凋亡和免疫调节。自首个JAK抑制剂获批上市以来,小分子JAK抑制剂成为全球药物研发的热点。第1代JAK抑制剂为非选择性抑制剂,尽管取得了较好的疗效,但普遍因选择性不高在临床上表现出严重毒副作用。第2代JAK抑制剂为选择性抑制剂,能更加精准地调控细胞因子在JAK-STAT通路的信号转导,有效解决了第1代JAK抑制剂存在的安全性问题。对JAK结构、JAK-STAT通路作用机制及已上市和处于Ⅲ期临床试验阶段的JAK抑制剂研究进展进行综述,旨在为该类抑制剂的研发提供参考。

经肝动脉化疗栓塞联合酪氨酸激酶抑制剂及程序性死亡受体-1抗体治疗中晚期不可切除肝细胞癌的临床疗效和安全性分析

目的 探讨经肝动脉化疗栓塞术(TACE)联合酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)及程序性死亡受体-1(PD-1)抑制剂治疗中晚期不可切除肝细胞癌(以下简称肝癌)的临床效果。方法 2020年1月~2022年1月我院收治的中晚期不可切除肝癌病人65例,均采用TACE+TKIs+PD-1抗体治疗。观察肿瘤反应、客观缓解率、疾病控制率、总生存时间、无进展生存时间、转化手术率和药物不良反应等。结果 65例病人的客观缓解率为49.2%(32/65),疾病控制率为89.2%(58/65),其中完全缓解2例,部分缓解30例,疾病稳定26例,疾病进展7例。65例病人中,18例转化为可切除肝癌,行R0手术切除,转化手术率为27.6%(18/65)。65例病人均获得随访,随访时间3~22.4个月,中位随访时间16.5个月。65例病人中位总体生存时间、中位疾病无进展生存时间分别为14.5个月(95%CI为12.3~16.6个月)、8.8个月(95%CI为6.9~10.6个月)。65例病人治疗后均出现栓塞后综合征(腹痛、发热、恶心、呕吐等症状),部分病人出现短暂的肝功能异常。3级以下药物不良反应均在1周内恢复。部分病人合并多种药物不良反应。其中1例(1.5%)因顽固性呕吐停用TACE治疗,5例因治疗过程中严重肝功能损伤停用仑伐替尼,2例因严重反应性毛细血管增生停用卡瑞利珠单抗,1例因严重甲状腺功能减退停用替雷利珠单抗,1例因顽固消化道出血停用仑伐替尼及信迪利单抗。其他治疗病人发生3~4级药物不良反应经药物减量及对症处理后均缓解。结论 TACE+TKIs+PD-1抗体治疗中晚期不可切除肝癌可靠、安全。

含吡唑酮基团的喹唑啉衍生物的合成及其作为EGFR/VEGFR-2双靶标酪氨酸激酶抑制剂

双靶标酪氨酸激酶抑制剂在克服药物抗性和减少药物毒副作用方面具有重要作用,本文设计并合成了含有吡唑酮基团的喹唑啉衍生物作为EGFR/VEGFR-2双靶标酪氨酸激酶抑制剂。目标化合物由喹唑啉中间体和吡唑酮中间体通过亲核取代反应合成。喹唑啉中间体以2,3,4-三羟基苯甲酸为原料,通过酯化、硝化、还原、氯化和环化等反应合成;吡唑酮中间体以4-取代苯基肼盐酸盐为原料,通过甲基化和氧化等反应合成。目标化合物通过^(1)H NMR、^(13)C NMR和HR-MS进行结构鉴定。分别采用ADP-Glo激酶活性检测方法和CCK-8法测定了目标化合物对EGFR和VEGFR-2的抑制活性以及对Hela细胞、A549细胞、HUVEC细胞的抗增殖活性,其对EGFR和VEGFR-2抑制活性IC_(50)值为10~899 nM,15~712 nM;对部分在分子水平测定表现出较高活性的化合物进行了抗增殖活性测定,所选定的化合物对人肺癌A549细胞的半抑制浓度IC_(50)值为10~267 nM,对人脐静脉内皮细胞HUVEC的半抑制浓度IC_(50)值为11~433 nM,对人宫颈癌细胞Hela细胞几乎没有表现出抑制活性。对在细胞和分子水平测试均表现出良好活性的化合物5l通过分子对接研究发现其能够很好地结合在EGFR激酶和VEGFR-2激酶的活性口袋中。本研究为发现EGFR和VEGFR-2双靶标小分子酪氨酸激酶抑制剂奠定了良好的基础。