Janus激酶抑制剂治疗斑秃新进展

斑秃是一种慢性、免疫性、炎症性疾病,确切病因未明。重度斑秃难以治疗,严重影响患者生活质量。近年来,越来越多证据表明Janus激酶(JAK)抑制剂具有治疗斑秃的潜力,许多病例报道及大型病例系列研究证实JAK抑制剂治疗斑秃的疗效。2022年6月美国食品药品监督管理局(FDA)批准了巴瑞托尼用于治疗成人重度斑秃。JAK抑制剂通过JAK-信号传导及转录激活因子(STAT)通路阻断细胞因子的细胞内传递,从而抑制多种促炎细胞因子,还可能直接作用于毛囊上皮细胞,促进毛囊周期进入生长期。对于重症、激素治疗无效以及合并其他免疫性疾病的斑秃患者是一个新的选择。该文主要阐述JAK抑制剂的作用机制和口服及外用JAK抑制剂治疗成人以及儿童斑秃的现状。

Janus激酶抑制剂治疗儿童难治性特应性皮炎二例

特应性皮炎是一种常见的慢性炎症性皮肤病,严重影响患者的生活质量。近几年,多种新型生物制剂和小分子口服药物已被批准用于治疗特应性皮炎。Janus激酶抑制剂通过抑制多种Th2细胞介导的炎症、表皮屏障功能受损、瘙痒信号传导等途径,对特应性皮炎起到治疗作用。本文报道了两例难治性特应性皮炎儿童患者成功使用JAK抑制剂治疗的案例。

3种口服Janus激酶抑制剂治疗特应性皮炎的临床综合评价

目的 对乌帕替尼、阿布昔替尼和巴瑞替尼3种口服Janus激酶抑制剂(JAKi)治疗特应性皮炎进行临床综合评价。方法从安全性、有效性、经济性、适宜性、可及性、创新性6个维度进行评价。使用Meta分析评价3种口服JAKi的安全性和有效性;检索国内外药物经济学研究并计算各JAKi治疗费用以评价经济性;结合文献和药品说明书等评价适宜性;使用问卷调查评价3种口服JAKi的可及性;从JAKi的作用机制角度阐述其创新性。结果 安全性方面,乌帕替尼30 mg组上呼吸道感染发生率[OR=1.47,95%CI(1.04,2.08),P=0.03]和鼻咽炎发生率[OR=1.44,95%CI(1.06,1.95),P=0.02]显著高于安慰剂组;巴瑞替尼4 mg组的鼻咽炎发生率显著高于安慰剂组[OR=2.24,95%CI(1.39,3.61),P=0.000 8]和巴瑞替尼2 mg组[OR=0.48,95%CI(0.31,0.74),P=0.001]。有效性方面,3种口服JAKi无论剂量如何,有效性均显著优于安慰剂组,且乌帕替尼和阿布昔替尼的有效性呈剂量依赖性(P<0.000 1)。经济性方面,巴瑞替尼的年治疗费用最低(13 870.0元),但其在我国没有获批AD适应证;其次为乌帕替尼(27 192.5元)。3种JAKi的总体适宜性较好,但均不适用于重度肝损伤患者。巴瑞替尼的可获得率最高(59.4%),但在我国医保体系下乌帕替尼的可负担性较好。3种JAKi中,乌帕替尼与阿布昔替尼的创新性更优。结论 3种口服JAKi治疗特应性皮炎的安全性可控,有效性良好;考虑到医保报销问题,建议我国患者优先使用乌帕替尼。

Janus激酶抑制剂在皮肤病中应用的研究进展

Janus激酶(JAK)抑制剂是一种抑制JAK/信号转导和转录激活因子(STAT)信号通路的药物,可选择性抑制JAK家族,近几年已成为治疗许多炎症性皮肤病的新方案。JAK/STAT通路是一种细胞内信号通路,细胞因子通过该通路引起疾病。使用JAK抑制剂可能是治疗此类疾病的有用策略。本文对JAK抑制剂治疗皮肤病的机制、疗效及不良反应进行综述。

Janus激酶抑制剂Momelotinib的合成

Momelotinib是Janus激酶的选择性抑制剂,用于治疗中高风险骨髓纤维化。为了解决现有合成方法存在的成本高、反应条件严苛、收率偏低和废料对环境污染严重等问题,以1-氟-4-硝基苯为起始原料,经取代、还原、Pinner、与DMF-DMA缩合、环合、水解和酰化反应合成目标化合物Momelotinib,总收率为55.04%,纯度为99.45%。Momelotinib的化学结构经~1H NMR、^(13)C NMR和MS(ESI)确证。上述合成路线试剂成本低、操作简便、收率高且绿色环保,适合工业化生产。

Janus激酶抑制剂在皮肤病中的应用进展

Janus激酶-信号转导子和转录激活子(JAK-STAT)信号通路在炎症免疫性疾病及肿瘤的发病机制中发挥重要作用。JAK抑制剂作为一种小分子靶向药物,很可能是治疗此类疾病的新方法。文章主要阐述其在皮肤科领域中的应用进展。

Janus激酶抑制剂治疗系统性红斑狼疮的研究进展

系统性红斑狼疮(SLE)的发生涉及固有免疫和获得性免疫系统的免疫细胞和细胞因子数量和功能异常。细胞因子介导的异常免疫反应通过共同的Janus激酶/信号传导及转录激活因子(JAK/STAT)信号通路,使JAK/STAT通路成为重要的治疗新靶点。JAK抑制剂可调控JAK/STAT信号通路,抑制免疫细胞的异常激活和引发的炎症反应,已被批准用于治疗类风湿关节炎、银屑病等自身免疫性疾病。动物及临床试验显示,JAK抑制剂治疗SLE和狼疮性肾炎可能具有巨大潜力。本文系统综述了JAK/STAT通路在SLE发病中的作用、JAK抑制剂治疗SLE和狼疮性肾炎的作用机制及临床应用。

蛋白激酶CK2及其抑制剂在肿瘤多药耐药中的研究进展

肿瘤耐药性是临床上化疗失败的主要原因之一。蛋白激酶CK2是一种高度保守、具有广泛生物学活性的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,可磷酸化数百种底物。CK2的激活及过表达在肿瘤发生、发展及耐药过程中起到重要作用,并且CK2通过多种机制和信号通路参与耐药细胞中药物的外排、DNA损伤修复以及药物逃逸反应等,并调控耐药细胞中分子伴侣的活性。本研究主要对蛋白激酶CK2的结构功能及其在肿瘤多药耐药中的作用机制进行综述,并对CK2抑制剂在血液系统肿瘤、乳腺癌、胃癌、肺癌等多种实体瘤中的应用进行了探讨,为临床上开发新的肿瘤耐药分子标志物以及肿瘤的靶向治疗提供新的思路和治疗方案。

酪氨酸激酶抑制剂治疗Her-2阳性乳腺癌脑转移疗效的单臂meta分析

目的探讨酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)在Her-2阳性乳腺癌脑转移(BCBM)中的疗效。方法检索从建库至2022年4月11日数据库(PubMed、Cochranelibrary、Embase)中TKIs治疗Her-2阳性BCBM的临床研究,采用STATA 17.0进行meta分析。结果纳入15项研究,其中3项关于TKIs单药治疗,12项关于联合治疗,meta分析显示TKIs单药治疗的疗效欠佳,与未使用TKIs治疗相比总生存期(OS)差异不显著(P>0.05),但TKIs联合治疗的疗效改善,与未使用TKIs治疗、未使用抗Her-2治疗或仅基于曲妥珠单抗治疗相比,OS差异有统计学意义(P<0.05);中枢神经系统(CNS)进展为TKIs单药或联合药物治疗的主要进展方式,发生率为59.0%~82.2%,而TKIs联合放疗的CNS复发率降低为22.9%。结论基于TKIs的联合治疗能够改善Her-2阳性BCBM的预后,但CNS复发率仍然很高,TKIs联合放疗能够降低CNS复发率,但相关的前瞻性临床研究较少,需更多前瞻性临床研究进一步确定最佳治疗策略。

自噬相关基因在Janus蛋白酪氨酸激酶抑制剂治疗类风湿关节炎前后患者外周血单个核细胞中的表达及其临床意义

目的:探讨自噬相关基因(ATGs)是否参与类风湿关节炎(RA)的发生发展及Janus蛋白酪氨酸激酶(JAK)抑制剂治疗前后的自噬表达变化。方法:收集30例经JAK抑制剂治疗24周的RA患者(RA组)的临床、实验室资料及外周血标本;同时收集30名健康者(HC组)外周血标本作为对照。实时荧光定量PCR检测外周血单个核细胞中自噬相关基因的表达水平。结果:RA组ATG5、Beclin-1、LC-3的mRNA表达水平均高于HC组;ATG16的mRNA表达水平低于HC组(P<0.05)。RA组ATG5表达水平与ESR、hsCRP、SJC、PtGA、DAS-28(ESR)、CCP正相关(P<0.05);ATG12表达水平与hsCRP、CCP正相关(P<0.05);ATG16表达水平与hsCRP、SJC正相关(P<0.05);Beclin-1表达水平与ESR、hsCRP、PtGA、DAS-28(ESR)正相关(P<0.05),与RF-IgG负相关(P<0.05);LC-3表达水平与ESR、hsCRP正相关(P<0.05)。治疗24周后,ATG5、LC-3、Beclin-1的mRNA表达水平均降低,ATG16的mRNA表达水平升高(P<0.05)。结论:自噬相关基因参与了RA发病;托法替布可能通过影响RA患者体内的自噬水平,可作为一种潜在的自噬调节剂。

JAK1/2抑制剂治疗成人皮肌炎的疗效和安全性评价

目的:评价JAK抑制剂治疗成人皮肌炎(DM)患者的疗效和安全性。方法:收集2020年5月至2022年12月,在南方医科大学皮肤病医院皮肤科门诊就诊的DM患者。开始治疗前由皮肤科医生完成DM皮损范围和严重程度指数(CDASI)评分,同时留取患者皮疹照片并行血常规、生化指标、抗核抗体、抗核抗体谱、肌炎特异性抗体检查,除外禁忌后予口服JAK1/2抑制剂2 mg/d治疗12周。治疗开始后于第4、8、12周随访,评估CDASI评分,复查相关指标,并记录出现的不良反应事件。结果:纳入7例DM患者,6例患者完成12周的药物治疗和随访观察。CDASI评分开始治疗后均呈持续下降趋势,持续改善可维持至第12周。治疗12周后,部分有肌痛和/或肌无力的患者症状得到改善。部分患者肌酶指标下降,但无统计学意义。随访期间患者无严重不良反应。结论:JAK1/2抑制剂有望成为激素控制不佳、需使用激素或其他系统药物的成人DM患者治疗的新选择。

TYK2抑制剂的研究进展

TYK2(酪氨酸激酶2)作为Janus激酶家族的一员,在IL-12、IL-23和I型IFN等细胞因子的调控中扮演着重要的角色。鉴于JAK抑制剂选择性不高而产生不良反应等问题,靶向TYK2蛋白抑制剂的研发正逐步受到科研工作者的重视。本文从TYK2蛋白的结构特征出发,先后介绍了靶向TYK2激酶结构域(JH1)的底物竞争性抑制剂和靶向假激酶结构域(JH2)的变构抑制剂以及TYK2降解剂,为以后TYK2抑制剂的研究提供新的参考。

Janus激酶2选择性抑制剂HipHop药效团模型与3D QSAR模型的建立

目的为Janus激酶2(JAK2)选择性抑制剂的设计提供指导。方法将从已报道文献中筛选出的27个JAK2选择性抑制剂小分子通过Discovery Studido 4.5软件的分子共同特征药效团(HipHop)定性算法与定量构效关系(QSAR)分别构建JAK2选择性抑制剂的模型。结果HipHop药效团模型具有较强的筛选能力,且可以预测化合物是否具有活性;3D QSAR模型不仅可以预测化合物的活性值,还对化合物的设计提供指导;二者结合应用更加有助于发现新型JAK2选择性抑制剂。结论HipHop药效团和3D QSAR模型方法可以寻找可能的抗癌药物JAK2抑制剂先导分子,为后续的研究奠定理论基础。

小分子酪氨酸激酶抑制剂A2B通过调控PI3K/Akt通路诱导胃癌细胞凋亡

目的:探讨小分子酪氨酸激酶抑制剂A2B诱导人胃癌SGC-7901细胞凋亡的分子机制。方法:体外培养人胃癌SGC-7901细胞并加入2.5~160μmol/L梯度浓度的A2B分别干预24、48和72 h,利用CCK-8法检测细胞活力的半数抑制浓度(IC50),筛选出药物最适浓度。后续实验将SGC-7901细胞随机分为对照组(正常培养组)、溶剂组(含0.08%DMSO培养液处理)、A2B 10μmol/L实验组和A2B 20μmol/L实验组,每组每项实验均重复3次。利用EdU细胞染色实验和平板集落形成实验检测各组细胞增殖能力;Annexin V-FITC/PI双染法检测各组细胞凋亡率;线粒体膜电位检测试剂盒(JC-1染色法)检测各组细胞线粒体膜电位变化;Western blot检测各组细胞中表皮生长因子受体(EGFR)、人表皮生长因子受体2(HER2)、细胞间充质-表皮转化因子(c-Met)、B细胞淋巴瘤2(Bcl-2)、Bcl-2相关X蛋白(Bax)、caspase-3、cleaved caspase-3、蛋白激酶B(PKB/Akt)和磷酸化Akt(p-Akt)蛋白的表达情况。结果:(1)A2B作用于人胃癌SGC-7901细胞24、48和72 h的IC50值分别为26.85、19.58和12.24μmol/L;(2)20μmol/L A2B能够同时下调EGFR、HER2和c-Met蛋白水平(P<0.01);(3)10和20μmol/L A2B作用于SGC-7901细胞后,EdU+细胞数和集落数均显著减少(P<0.01);(4)经A2B处理后SGC-7901细胞凋亡率增加(P<0.05),JC-1绿色荧光比例增加(P<0.01),同时Bax/Bcl-2比值和cleaved caspase-3蛋白表达水平上调(P<0.05),caspase-3蛋白表达水平下调(P<0.05);(5)A2B还下调了SGC-7901细胞中p-Akt/Akt比值(P<0.05)。结论:A2B能够靶向作用于EGFR、HER2和c-Met,并通过抑制PI3K/Akt信号通路激活,诱导人胃癌SGC-7901细胞发生凋亡。

酪氨酸激酶抑制剂在HER2阳性乳腺癌中应用的可视化分析

目的分析酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)治疗人表皮生长因子受体2(HER2)阳性乳腺癌的研究现状、热点和发展趋势。方法在Web of Science核心合集数据库中检索TKIs治疗HER2阳性乳腺癌的相关文献,使用CiteSpace 6.1.R3软件对发文作者、国家/地区、机构、学科领域、期刊、关键词进行可视化分析。结果共纳入732篇文献,发文量呈逐年上升趋势,以美国发文最多(中心度0.10),我国发文量排第2位(中心度0.05)。发文量和被引频次最多的作者分别是澳大利亚圣文森特大学医院的Crown和美国加州大学洛杉矶分校的Slamon;发文量最多的机构是美国得克萨斯大学安德森癌症中心,最多的期刊是美国Journal of Clinical Oncology;研究热点主要集中在HER2阳性乳腺癌治疗药物、TKIs作用受体、TKIs作用机制、HER2阳性乳腺癌脑转移、TKIs临床研究5个方面;前沿领域和发展趋势主要为TKIs与其他药物或治疗手段联用以增强靶向性并降低毒副作用。结论TKIs治疗HER2阳性乳腺癌的研究受到国内外学者的重视。我国学者和研究团队未来需要加强合作交流,可从TKIs单用及联合用药治疗HER2阳性乳腺癌的疗效及安全性方面加强与其他国家的合作。

蛋白激酶CK2天然产物类抑制剂的定量构效关系研究

目的 构建CK2天然产物类抑制剂的定量构效关系(quantitative structure-activity relationship,QSAR)模型,揭示影响该类抑制剂活性的结构因素,为新型CK2抑制剂的开发提供理论基础和实验依据。方法 基于文献报道的115个多骨架CK2天然产物类抑制剂,采用遗传算法(genetic algorithm,GA)联合多元线性回归(multiple linear regression,MLR)方法,建立了基于优选的Dragon描述符的QSAR模型,以留一法交叉验证系数Q^(2)_(LOO)以及相关系数R^(2)作为模型内部验证的评价指标;通过Q^(2)_(ext)和R^(2)_(ext)评估模型的外部预测能力。结果 最优2D-QSAR模型由8个描述符组成,基于训练集内部验证的统计学参数为Q^(2)_(Loo)=0.7914、R^(2)=0.8220;基于测试集外部验证的统计学参数为Q^(2)_(ext)=0.792 1、R^(2)_(ext)=0.799 8,表明该模型具有较高的可靠性和预测能力。结论 影响CK2天然产物类抑制剂活性的分子描述符包括IVDE、CATS2D_08_DA、nArX、IC1、Chi_D/Dt、SdssC、F08[C-O]以及C-006。本研究可为新型CK2抗癌抑制剂的发现提供实验指导。

酪氨酸激酶2抑制剂治疗斑块型银屑病机制与临床研究进展

斑块型银屑病是一种免疫相关的慢性炎症性皮肤病,较为常见,疾病负担重,严重影响患者身心健康。近十余年,生物制剂治疗银屑病取得了突破性进展,但安全高效的靶向口服药物仍有待开发。JAK-STAT信号转导途径通过转导细胞因子信号,在多种免疫相关疾病发生发展中具有重要作用。在JAK家族成员中,酪氨酸激酶2已被证实可以通过转导白介素-12/23、干扰素及其下游信号通路,参与斑块型银屑病的发生发展,是较为理想的药物靶点。高度选择性酪氨酸激酶2抑制剂氘可来昔替尼Ⅲ期临床试验显示出良好的疗效和安全性,已获美国食品药品管理局批准用于口服治疗斑块型银屑病,另有多种酪氨酸激酶2抑制剂目前正在研发中。本文介绍了JAK-STAT通路及酪氨酸激酶2参与斑块型银屑病发病的机制,及酪氨酸激酶2抑制剂在斑块型银屑病治疗领域的临床试验现状。

酪氨酸激酶2抑制剂的研究进展

酪氨酸激酶2(TYK2)作为两面神激酶非受体酪氨酸激酶家族的一员,被IL-12、IL-23和I-IFN等多种细胞因子激活,启动信号转导及转录激活因子(STAT)将信号传递到细胞核内,启动炎症免疫反应,参与多种慢性炎症和自身免疫性疾病进展。目前,关于TYK2抑制剂的报道逐渐增多,主要靶向该蛋白的激酶结构域(JH1)和假激酶结构域(JH2),前者为ATP竞争性抑制剂,后者为变构调节剂。由于变构抑制剂的结合位点为非ATP竞争结构域,可较容易地获得激酶选择性以下调不良反应的发生,同时减少氨基酸突变所造成的耐药问题,因此,该类抑制剂正逐渐被科研工作者青睐。从TYK2结构特点出发,分别介绍靶向JH1和JH2的抑制剂,为以后的研究提供参考。

Janus激酶抑制剂治疗风湿免疫病的中国专家共识(2024版)

近年来,Janus激酶(JAK)抑制剂在治疗风湿免疫病中得到广泛应用,其疗效和安全性日益明确。为规范JAK抑制剂的临床应用管理,特别是针对托法替布、巴瑞替尼和乌帕替尼这3种在中国获批的JAK抑制剂在风湿免疫病治疗中的应用,本共识依据国内外循证证据提出了具体的建议和指导,涵盖了使用方法、适用人群、联合用药、特殊人群和超适应证使用、不良反应管理等方面,旨在为临床医生在使用JAK抑制剂时提供参考依据。