RAS野生型转移性结直肠癌抗表皮生长因子受体单抗维持治疗中国专家共识(2024版)

对于接受标准一线治疗达到疾病控制的转移性结直肠癌(mCRC),后续治疗策略的制订应在维持疗效的同时注重改善患者生活质量。化疗联合抗表皮生长因子受体(EGFR)单抗是RAS野生型mCRC患者的标准一线治疗方案。当一线含抗EGFR单抗诱导治疗达到最佳疗效、且处于疾病缓解或稳定状态时,含抗EGFR单抗维持治疗方案可在维持疗效获益的同时,降低毒副反应和提高患者生活质量。本共识基于循证医学和临床实践,进一步明确抗EGFR单抗维持治疗的应用时机、方案选择、不良反应管理和后续策略选择,为抗EGFR单抗维持治疗提供临床应用规范化标准和指导,以期使患者的治疗最大化获益。

引入等值生命年获益优化成本-效用分析——以RAS突变型转移性结直肠癌为例

目的为我国药物经济学评估方法的完善和卫生经济决策提供参考。方法从我国医疗卫生体系的角度出发,基于BECOME研究构建三状态分区生存模型,分别以质量调整生命年(QALY)和等值生命年获益(evLYG)为健康产出指标,运用成本-效用分析法评价贝伐珠单抗联合化疗方案对比化疗方案一线治疗RAS突变型转移性结直肠癌(mCRC)的经济性。循环周期为2周,研究时限为患者终身,贴现率为5%,意愿支付阈值为1~3倍我国2023年人均国内生产总值(89358~268074元)。采用单因素敏感性分析和概率敏感性分析评价结果的稳健性。结果以QALY为基础计算的贝伐珠单抗联合化疗方案相较于化疗方案的增量成本-效果比(ICER)为330311.33元/QALY,大于意愿支付阈值(268074元);以evLYG为基础计算的ICER值为254085.64元/evLYG,低于意愿支付阈值(268074元)。单因素敏感性分析结果显示,贝伐珠单抗成本对ICER值的影响最大。概率敏感性分析结果显示,以QALY为基础进行评估,贝伐珠单抗联合化疗方案更具经济性的概率约为3%;以evLYG为基础进行评估,该方案更加经济的概率上升至56%。结论采用按evLYG为健康产出指标计算的ICER值对RAS突变型mCRC患者医疗干预方案的经济性进行判断可能比按QALY计算的ICER值更为公平。建议针对特殊人群开展药物经济学评价时,可同时采用QALYs和evLYGs作为健康产出指标进行评估,以实现医疗卫生资源的更优配置,提高决策的公平性。

帕尼单抗治疗K-RAS野生型转移性结直肠癌的观察与护理

目的针对帕尼单抗治疗K-RAS野生型转移性结直肠癌的疗效与护理,观察其化疗毒性反应。方法回顾41例转移性结直肠癌的病人,接受帕尼单抗治疗,治疗中对化疗毒性反应给予积极有效的护理。结果截止至2013年7月,41例转移性结直肠癌病人,部分缓解6例,稳定20例,进展13例,无法评价2例,出现不同程度的皮疹41例,注射部位反应或者注射部位周围的反应1例,肝肾功能损害较轻。结论帕尼单抗治疗在曾接受过治疗的、患有野生型K-RAS转移性结直肠癌患者中,取得较好的疗效,毒副反应不可忽视,积极有效的护理可预防和减少不良反应的发生,确保整个治疗顺利进行。

西妥昔单抗治疗KRAS或全RAS野生型转移性结直肠癌的疗效及预后分析

目的探索影响西妥昔单抗治疗KRAS或全RAS野生型转移性结直肠癌(m CRC)患者疗效及预后的因素。方法从北京协和医院肿瘤内科2007年11月至2016年12月病理确诊为m CRC并行基因检测为KRAS野生型(2013年11月前)或全RAS野生型(2013年11月后)的患者中,筛选出接受西妥昔单抗联合化疗至少2周期的病例,回顾性分析临床病理特征与疗效的关系。结果共入组60例患者,其中一线接受西妥昔单抗治疗34例,客观缓解率(ORR)为55. 9%,中位无进展生存期和总生存期(OS)分别为10和24个月。一线治疗患者中,全RAS野生型较仅KRAS野生型者疾病进展风险降低69. 5%(P=0. 012),左半结肠癌ORR明显高于右半结肠癌(62. 1%比0;χ2=5. 46,P=0. 033)。一线治疗疾病缓解或稳定的8例患者跨线使用西妥昔单抗时中位OS可达35. 0 (95%CI:23. 6～46. 4)个月。结论全RAS野生型、左半部位m CRC患者一线应用西妥昔单抗时疗效更优。一线获益患者继续跨线应用西妥昔单抗生存时间长。

西妥昔单抗治疗老年k-RAS野生型转移性结直肠癌的临床分析

目的探讨西妥昔单抗治疗老年k-RAS野生型转移性结直肠癌(mCRC)的效果,为治疗该病症提供方法。方法选取解放军联勤保障部队第九〇四医院2015年10月至2019年10月收治的68例老年k-RAS野生型mCRC患者为研究对象,按照随机数字表法将其分为研究组和对照组,各34例。对照组采用常规化疗,研究组在对照组的基础上另给予西妥昔单抗。持续治疗12周后评价治疗效果。比较两组近期抗肿瘤效果、治疗前后肿瘤标志物变化情况,并统计两组安全性。结果研究组临床控制率高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。治疗前两组血清癌胚抗原(CEA)、糖类抗原(CA)199比较,差异无统计学意义(P>0.05);治疗后两组CEA、CA199较治疗前均降低,且研究组低于对照组,差异均有统计学意义(均P<0.05)。两组痤疮样皮疹、骨髓抑制、肝功能损伤、消化道反应发生率比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。结论对老年k-RAS野生型mCRC患者实施西妥昔单抗治疗可明显增强抗肿瘤疗效,降低瘤标志物水平,且患者耐受性良好。

FLOX联合Cetuximab对KRAS野生型的转移性结直肠癌一线治疗并不获益

在35届欧洲肿瘤内科学会（European Society of Medical Oncology．ESMO）大会上公布了北欧的NORDIC Ⅶ（NCT00 145314）临床研究结果．该研究共有566例患者人组．随机分人FLOX（5FU／LV／OXALIPLATIN）方案连续治疗组、FOLX联合Cetuximab组及FLOX间歇治疗组三组，结果显示：对KRAS野生型的患者．有效率分别为47％、46％和51％：

转移性结直肠癌患者外周血及肿瘤组织RAS基因突变一致性对西妥昔单抗治疗疗效的影响

目的:探讨转移性结直肠癌(mCRC)患者外周血及肿瘤组织RAS基因突变一致性对西妥昔单抗治疗疗效的影响。方法:选择2017年5月~2018年12月收治的mCRC患者69例作为研究对象,采用放射免疫法和实时荧光定量(PCR)技术对血浆和肿瘤组织进行RAS状态检测,采用西妥昔单抗治疗,完成30个月随访。结果:69例mCRC患者中RAS基因突变26例,其中RAS基因野生型患者17例,突变型患者9例;mCRC患者组织中RAS基因突变检出率高于外周血中(P<0.05);mCRC患者中野生型患者利用西妥昔单抗后患者平均生存期为(21.49±5.64)个月,长于突变型患者(16.23±3.59)个月(P<0.05)。结论:mCRC患者外周血及肿瘤组织RAS基因突变存在一定的差异,会对患者西妥昔单抗治疗疗效产生一定影响。

西妥昔单抗仅对野生型KRAS基因的结直肠癌患者有效―CRYSTAL研究发表了

CRYSTAL研究（西妥昔单抗联合伊立替康一线治疗转移性结直肠癌）结果正式发表于今年4月第2期新英格兰医学杂志上。

二代测序技术检测转移性结直肠癌患者循环肿瘤DNA中RAS/BRAF突变状态的研究

目的探讨采用二代测序技术(NGS)检测转移性结直肠癌患者循环肿瘤DNA中RAS/BRAF突变状态代替组织检测的可行性,并分析影响血液与组织基因检测结果一致性的因素。方法选取2015年11月份至2016年7月份我院收治的108例转移性结直肠癌患者,运用NGS检测循环肿瘤DNA中RAS、RAF的突变状态,与标准组织检测方法结果进行比较。结果血液、组织KRAS检测结果一致的为62例,不一致33例,整体一致性65.26%。BRAF突变检测结果一致共89例,不一致6例,整体一致性93.68%,NRAS基因检测结果 92例一致,不一致3例,一致性为96.84%。结论采用二代测序技术检测转移性结直肠癌患者循环肿瘤DNA中RAS/BRAF突变状态代替组织检测具有有效性和可行性,化疗、靶向治疗、肿瘤异质性等因素是影响血液与组织检测结果是否一致的主要因素。

RAS野生型转移性结直肠癌抗表皮生长因子受体单抗维持治疗中国专家共识(2024版)

对于接受标准一线治疗达到疾病控制的转移性结直肠癌(mCRC),后续治疗策略的制订应在维持疗效的同时注重改善患者生活质量。化疗联合抗表皮生长因子受体(EGFR)单抗是RAS野生型mCRC患者的标准一线治疗方案。当一线含抗EGFR单抗诱导治疗达到最佳疗效、且处于疾病缓解或稳定状态时,含抗EGFR单抗维持治疗方案可在维持疗效获益的同时,降低毒副反应和提高患者生活质量。本共识基于循证医学和临床实践,进一步明确抗EGFR单抗维持治疗的应用时机、方案选择、不良反应管理和后续策略选择,为抗EGFR单抗维持治疗提供临床应用规范化标准和指导,以期使患者的治疗最大化获益。

RAS基因突变型转移性结直肠癌的治疗研究进展

结直肠癌是常见的消化道肿瘤之一,部分结直肠癌患者确诊时已发生转移,以化疗为主的综合治疗是转移性结直肠癌(mCRC)患者的主要治疗策略。近10余年来,靶向治疗的出现改善了mCRC患者的预后。目前临床用于m CRC的靶向治疗药物主要包括以表皮生长因子受体(EGFR)和血管内皮生长因子(VEGF)为靶点的药物。而前期诸多研究已经证实了有大鼠肉瘤病毒(RAS)基因突变的mCRC患者对抗EGFR治疗无效。因此,RAS基因突变型mCRC的治疗存在局限性。本文针对RAS基因突变型mCRC的治疗进展进行综述。

西妥昔单抗辅助在FOLFOX治疗失败的KRAS野生型mCRC患者二线治疗中效果分析

目的:分析西妥昔单抗辅助在5-氟尿嘧啶/亚叶酸钙联合奥沙利铂(FOLFOX)治疗失败的KRAS野生型转移性结直肠癌(mCRC)患者二线治疗中的效果。方法:选取2017年12月—2021年12月本院收治的92例FOLFOX治疗失败的KRAS野生型mCRC患者作为观察对象,通过随机数字表法将患者分为对照组、观察组,各46例。对照组采用含伊立替康方案治疗,而观察组采用西妥昔单抗+伊立替康方案治疗,对比两组的总缓解率、疾病控制率、缓解持续时间、中位无进展生存期、中位总生存期、不良反应发生率。结果:经治疗,观察组的总缓解率、疾病控制率均高于对照组(P<0.05);观察组的缓解持续时间、中位无进展生存期、中位总生存期均长于对照组(P<0.05);观察组的皮疹、甲沟炎发生率高于对照组(P<0.05),而两组其他不良反应发生率对比差异无统计学意义(P>0.05)。结论:在FOLFOX治疗失败的KRAS野生型mCRC患者的二线治疗中采用西妥昔单抗辅助伊立替康治疗,能有效提高总缓解率和疾病控制率,并延长缓解时间和生存时间,但西妥昔单抗会增加皮疹、甲沟炎发生率,应用过程中需密切观察并及时采取处理措施。

转移性结直肠癌中应用二代测序技术预测EGFR单抗疗效的研究

目的:探索EGFR单抗治疗转移性结直肠癌患者耐药性相关基因。方法:选取2012年3月至2013年8月在北京肿瘤医院接受EGFR单抗治疗的31例转移性结直肠癌患者,利用二代测序技术检测肿瘤组织中与肿瘤发生、发展和EGFR信号传导通路相关的21个基因,分析其与EGFR单抗疗效的关系。结果:Kras基因外显子2为野生型的晚期结直肠癌的患者31例,接受EGFR单抗单药三线治疗。全组患者中位PFS为89 d,OS为311 d,ORR为16.1%。5例存在Kras第3、4外显子或者Nras第2、3外显子突变,均出现首次疗效评估PD(中位PFS 31d)。其他突变包括1例PIK3CA突变,PFS为35 d。1例m TOR突变,PFS为91 d。2例患者存在SMAD4突变,PFS分别是58d及59d。1例FBXW7突变,PFS为93d。在26例全Ras基因野生型患者中MLL3、TP53、APC是突变频率最高的3个基因。MLL3突变比例为92.3%(24/26),TP53为53.8%(14/26),APC为42.3%(11/26)。结论:进行EGFR单抗治疗前必须进行Kras及Nras第2、3、4外显子的检测,EGFR通路下游信号分子,如PI3KCA、m TOR等可能在EGFR单抗疗效上起一定预测作用,针对EGFR外的其他信号通路分子如SMAD4、FBXW7等,需要进一步关注。

去氧尿苷复方治疗转移性结直肠癌

日企大鹏制药公司生产治疗转移性结直肠癌的Lonsurf是去氧尿苷（deoxyuridine,核苷代谢抑制剂）和替匹西尔（tipiracil,胸苷磷酸化酶抑制剂）的组合片剂。肿瘤细胞吸收后去氧尿苷掺入DNA,从而干扰DNA合成,抑制细胞增殖。表明该药可用于转移性结肠直肠癌的治疗,此前患者曾接受氟嘧啶、

欧盟批准安进公司panitumumab用于转移性结直肠癌治疗

安进公司12月5日宣布，其单克隆抗体panitumumab（Vectibix）已获得欧盟委员会有条件的上市批准。本品将作为单一疗法用于标准化疗方案治疗失败、伴有表皮生长因子受体（EGFr）表达及非突变型（野生型）KRAS基因的转移性结直肠癌（mCRC）患者的治疗。

NICE宣布批准默克抗癌药爱必妥用于治疗转移性结直肠癌

英国国家卫生与临床优化研究所（NICE）已发布指南，宣布批准将德国制药巨头默克抗癌药爱必妥扩大适应证范围，用于治疗转移性结直肠癌。爱必妥（Erbitux）是全球十大畅销抗癌药物之一，其将会与FOLFIRI或FOLFOX2组不同的化疗方案联合用药，用于RAS基因野生型的转移性结直肠癌的一线治疗。

西妥昔单抗不同给药策略对RAS野生型CRC肝转移患者缓解率及MMPs、miR-106b-5p、PCAT-1、不良反应的影响

背景结直肠癌在发病初期并无明显的临床症状,在临床确诊时往往已处于病理晚期,发生了远处转移.结直肠癌最常见的远处转移器官是肝脏,研究发现,采用生物靶向药物联合FOLFIRI方案对发生肝转移患者可取得良好的疗效.目的探讨西妥昔单抗不同给药策略在RAS野生型结直肠癌(colorectal cancer,CRC)肝转移患者中的应用价值及安全性.方法选取2017-07/2019-03我院74例采用FOLFOX化疗方案治疗的RAS野生型CRC肝转移患者作为研究对象,根据西妥昔单抗给药策略分为2组,每组37例.单周组:首次予以400 mg/m^(2)西妥昔单抗,静脉滴注120 min,后续每周予以250 mg/m^(2)西妥昔单抗,1周/次;双周组:予以500 mg/m^(2)西妥昔单抗治疗,每2周重复.观察对比两组疾病缓解率、毒副反应发生率、生存质量改善率、生存情况及治疗前后基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMPs)、miR-106b-5p、前列腺癌相关非编码RNA转录物1(PCAT-1)表达.结果双周组疾病缓解率78.38%高于单周组54.05%(P<0.05);双周组白细胞和/或中性粒细胞减少、口腔黏膜炎及痤疮样皮疹发生率均高于单周组(P<0.05);双周组MMP-2、MMP-9相对表达量均较单周组显著下降,基质金属蛋白酶组织抑制因子(tissue inhibitor of metalloproteinase,T1MP)表达量较单周组明显升高(P<0.05);单周组与双周组的miR-106b-5p、PCAT-1相对表达量均较治疗前显著下降,且双周组下降幅度更大(P<0.05);双周组生存质量改善有效率72.97%高于单周组48.65%(P<0.05);两组无进展生存时间相比,差异无统计学意义(P>0.05).结论西妥昔单抗双周给药治疗RAS野生型CRC肝转移患者缓解率、生存质量改善情况优于每周给药,但会增加患者不良反应发生率,实际可根据患者耐受情况选择治疗方案.

野生型KRASⅡ期研究数据支持Erbitux

据德国MerckKGaA公司，在三藩市举行的美国临床肿瘤学会胃肠道癌专题会上宣读的新数据增加了Erbitux（cetuximab）（I），在患野生型KRAS肿瘤的转移性结直肠癌（mCRC）患者中增强疗效的进一步证据。

在关键性一线结直肠癌临床试验中Vectibix达到预期目标

Amgen公司的靶向EGFR的人单克隆抗体Vectibix（panitumumab）在对新诊断的带野生型KRAS基因转移性结直肠癌（meRC）患者的关键性PRIMEⅢ期临床试验中达到它的无病情进展生存（PFS）一级评价终点。目前，Vectibix已在美国和欧盟获准，用于表达EGFR并带有野生型KRAS的晚期结直肠癌患者在几个化疗方案治疗失败后作为三线治疗药。

Has-miR-31-3p表达与K-ras基因野生型转移性结直肠癌患者抗EGFR治疗的无进展生存期有关

目前抗EGFR治疗只应用于KRAS野生型转移性结直肠患者，然在这些患者的获益率只有不到40％。因而寻找更多更精确的生物标志物用于筛选出最适宜的治疗患者显得尤为迫切。为此，多中心协作开展了一项研究，该研究目的是筛选出能预测KRAS野生型转移性结直肠患者抗EGFR治疗疗效的miRNAs。该研究分析了87例mCRC患者miRNA表达谱，这些患者均对化疗耐受而选用抗EGFR治疗。其中包括回顾性的33例新鲜冷冻组织标本、35例福尔马林固定石蜡包埋标本，以及19例前瞻性研究获得新鲜冻藏标本。之后对前瞻性研究中转移性结直肠癌抗EGFR治疗患者中19例新鲜冻存和26例福尔马林固定石蜡标本（共45例）进行独立验证。