KATP开放剂对中枢神经系统缺血性损伤的保护作用

钾通道开放剂（potassiumchannelopeners，KCOs）KCOs是一类选择性提高细胞膜对k＋的通透性，促进k＋外流增加的物质，是一类比较新的药物，由于特殊的生物学特性，越来越引起人们的重视。目前所发现的KCOs均是通过开放ATP敏感性钾通道（ATP—SensitivePotassiumChannel，KATP）通道而起作用，KATP开放剂具有扩张血管、抗缺氧、保护心肌等作用，也对中枢神经系统缺血性损伤有保护作用，可用于冠心病、心绞痛、高血压、脑血管等病的治疗。

新型K_(ATP)开放剂埃他卡林对低氧性肺动脉高压大鼠血管活性物质的影响

目的探讨缺氧对大鼠血管活性物质分泌的影响及新型KATP开放剂埃他卡林(iptakalim,IPT)治疗肺动脉高压的作用机制。方法清洁级SD大鼠30只随机分成对照组、低氧组、IPT组,每组10只。将低氧组与IPT组放入常压低氧舱制备动物模型,采用右心导管测量大鼠肺动脉压,应用放射免疫法等观察血浆一氧化氮(NO)、内皮素-1(ET-1)及前列环素(PGI2)水平的动态变化。结果低氧组大鼠肺动脉平均压显著高于对照组和IPT组(P<0.05);低氧组大鼠血浆ET-1含量升高,NO及PGI2含量降低,与对照组比较差异有统计学意义(P<0.05);IPT能对抗缺氧引起的ET-1含量升高和NO含量降低,与低氧组比较差异有统计学意义(P<0.05);而对缺氧引起的PGI2含量降低则无明显影响。结论 IPT能抑制缺氧引起的ET-1含量升高和NO含量降低,从而改善内皮细胞功能,降低肺动脉平均压。

KATP通道开放剂在缺氧缺血性脑损伤中的特性研究

Noma在心肌细胞上发现三磷酸腺苷敏感性钾通道（KATP通道）已经有300多年，此通道由4个内向整流钾通道（Kir6．1或Kir6．2）亚单位和4个调节性磺脲类受体（SUR1，SUR2A或SUR2B）组成的八聚体。随后研究发现，KATP通道开放对神经元和星形胶质细胞具有抵抗局部缺血、外伤、神经毒作用。近年越来越多的资料证实，KATP通道的开放对神经细胞有保护作用，其机制尚不完全清楚。本文主要阐述K脚通道开放剂在缺氧缺血性脑损伤中的研究进展。

新型K_(ATP)开放剂埃他卡林对慢性低氧诱导大鼠体内肺动脉平滑肌K_(ATP)通道mRNA表达变化的影响

目的研究慢性低氧对大鼠肺动脉平滑肌KATP通道mRNA表达的影响及新型KATP开放剂埃他卡林(Iptakalim,IPT)的作用。方法将清洁级SD大鼠30只随机分成对照组、低氧组、IPT组,每组10只。将低氧组与IPT组放入常压低氧舱制备动物模型;采用右心导管测量大鼠肺动脉压;用实时荧光定量PCR检测(Real time PCR)技术分析各组肺动脉平滑肌KATP通道Kir6.1与SUR2B mRNA表达。结果低氧组大鼠肺动脉平均压高于对照组和IPT组(P<0.05),低氧组SUR2B亚基mRNA水平低于对照组(P<0.05),IPT可逆转慢性低氧对SUR2B的作用,各组Kir6.1亚基mRNA表达水平无差异(P>0.05)。结论慢性缺氧导致大鼠肺动脉平滑肌KATP通道SUR2B mRNA表达减少,IPT能拮抗慢性缺氧对KATP通道SUR2B mRNA基因表达的抑制作用。

K_(ATP)开放剂停跳心肌保护作用的实验

目的 :探讨KATP开放剂尼可地尔灌注液致犬体外循环 (cardiopulmonarybypass,CPB)下心脏停跳作用及其对心肌缺血 再灌注损伤的保护作用 .方法 :采用体质量 (15 0± 3 5 )kg成年杂种犬体外循环模型 ,分别以改良St.ThomasⅡ液及尼可地尔停跳液 (依次为Ⅰ ,Ⅱ组 )经主动脉根部灌注使心脏停跳 ,在缺血前及缺血后记录心电活动情况、肌酸激酶同工酶 (CK MB)、心肌肌钙蛋白I(cTnI)及心肌光镜、电镜超微结构变化 .结果 :①尼可地尔灌注液 (1 2mmol·L-1)可致体外循环下犬心脏电 机械活动静止 .②Ⅱ组CK MB释放活性明显小于Ⅰ组(P <0 0 5 ) .③Ⅱ组cTnI释放量明显小于Ⅰ组 (P <0 0 5 ) .④光镜下心肌结构变化Ⅱ组明显优于Ⅰ组 .⑤电镜下心肌超微结构显示Ⅱ组优于Ⅰ组 .结论 :尼可地尔 (1 2mmol·L-1)灌注液可致体外循环下犬心脏电 机械活动静止 ,其心肌保护作用明显优于传统的St.ThomasⅡ冷停跳液 .

三磷酸腺苷敏感性钾通道开放剂对心肌梗死范围的影响

三磷酸腺苷敏感性钾通道（ＫＡＴＰ）开放剂是一类新的心脏保护药物，本文对其缩小心肌梗死范围方面的研究进行了综述。大多数实验证明，如果于缺血前给药，而且缺血时间在２小时内，则几乎所有的ＫＡＴＰ开放剂均能缩小心肌梗死的范围。在缺血开始后多长时间内给药仍能显示药物的心脏保护作用尚不清楚，但仅在再灌注期给药则无效。

ATP敏感性钾通道的阻断剂与开放剂研究进展

ATP敏感性钾通道是高血压、心绞痛、糖尿病及缺血性脑损伤等多种疾病的治疗靶点之一。通过对调节KATP通道药物的选择性、可逆性、作用位点以及相互调节的研究,可以对一些临床用药进行重新评估,并指导开发高选择性的KATP通道阻断剂和开放剂。

K_(ATP)通道开放剂对颈动脉窦压力感受器反射的易化作用

在 30只隔离灌流颈动脉窦区的麻醉大鼠 ,观察了KATP通道开放剂 (cromakalim ,Cro)对颈动脉窦压力感受器反射的影响。结果如下 :( 1)以Cro ( 10 μmol/L)隔离灌流大鼠左侧颈动脉窦区时 ,压力感受器机能曲线向左下方移位 ,曲线最大斜率 (PS)由 0 36± 0 0 1增至 0 48± 0 0 1kPa/kPa (P <0 0 0 1) ,反射性血压下降幅度 (RD)由 5 78± 0 14增至 7 87± 0 12kPa (P <0 0 0 1) ;阈压 (TP)、平衡压 (EP)和饱和压 (SP)则分别从 8 34± 0 35 ,12 71± 0 2 5和 2 4 89±0 2 5下降至 6 41± 0 0 9kPa,11 78± 0 2 4kPa ,2 2 5 6± 0 16kPa (P <0 0 1～ 0 0 0 1)。其中RD ,PS和TP的变化呈明显的剂量依赖性。 ( 2 )用KATP通道阻断剂格列苯脲 (glibenclamide,10 μmol/L)预处理后 ,Cro的上述反射效应即被阻断。( 3)先给予腺苷 (adenosine,12 5 μmol/L)则可以加强Cro对压力感受器反射的影响。以上结果表明 ,KATP通道开放剂Cro对大鼠颈动脉窦压力感受器反射有易化作用 。

K_(ATP)通道开放剂对模拟缺血-再灌注时培养乳鼠窦房结细胞的保护作用及机制探讨

为探讨三磷酸腺苷敏感性钾通道 (简称KATP通道 )开放剂对模拟缺血 再灌注时培养的乳鼠窦房结细胞的保护作用及其可能机制。分离乳鼠窦房结细胞 ,纯化培养 2天后进行实验。随机分为对照组、模拟缺血 再灌注组 (I/R组 )、KATP通道开放剂Pinacidil干预组 (P +I/R组 )及KATP通道阻断剂干预组 (5 HD +P +I/R组与 5 HD +I/R组 )。以流式细胞术检测各组窦房结细胞存活率 ;用激光共聚焦显微镜测定各组窦房结细胞内钙。结果 :①I/R组窦房结细胞存活率 (51 .79%± 6 .2 8% )较对照组 (95 .0 8%± 1 0 .48% )明显降低 (P <0 .0 0 1 ) ;P +I/R组 (63 .77%± 5 .35 % )则较I/R组显著增加 (P <0 .0 1 ) ;而 5 HD +P +I/R组 (52 .88%± 6 .2 5 % )及 5 HD +I/R组 (53 .1 6 %± 5 .35 % )均较P +I/R组明显降低 (P <0 .0 1 )。②以对照组窦房结细胞平均荧光强度值为 1 0 0 % ,其余各组窦房结细胞相对荧光值为 :I/R组 374%± 52 % ,显著高于对照组 (P <0 .0 1 ) ;P +I/R组 1 62 %± 2 0 % ,较I/R组显著降低 (P <0 .0 1 ) ;5 HD +P +I/R及 5 HD +I/R两组分别为 385 %± 56 %与 379%± 44 % ,均较P +I/R组显著增高 (P <0 .0 1 )。结论 :①模拟缺血 再灌注可显著降低窦房结细胞存活率 ,并致窦房结细胞内钙超载 ;

模拟缺血-再灌注对窦房结细胞起搏离子流的影响及K_(ATP)通道开放剂的干预作用

探讨模拟缺血 再灌注对窦房结细胞起搏离子流 (If)的影响及KATP通道开放剂Pinacidil的干预效果。分离乳鼠窦房结细胞 ,纯化培养 2天后进行实验。随机分为对照组、模拟缺血 再灌注组 (I/R)、KATP通道开放剂Pinacidil干预组 (P +I/R)及KATP通道阻断剂 5 HD干预组 (5 HD +P +I/R及 5 HD +I/R)。采用常规全细胞膜片钳技术及多导管灌流系统 ,测定各组细胞If 密度 ,并绘制If 激活曲线。结果 :①每个窦房结细胞均可记录到If 电流 ,在相同指令电压下 ,I/R组窦房结细胞If 密度值较对照组明显增加 (P <0 .0 1) ;而P +I/R组则较I/R组显著减小 (P <0 .0 1) ;5 HD +P +I/R及 5 HD +I/R两组又较P +I/R组明显增加 (P <0 .0 1) ,但与I/R组比较无显著差异。②与对照组比较 ,I/R组窦房结细胞的If 激活曲线发生右移 ,半数最大激活电压由 - 10 8.0± 12 .4mV变为 - 89.5± 7.2mV(P <0 .0 1) ;P +I/R组窦房结细胞If 激活曲线较I/R组左移 ,半数最大激活电压为 - 99.5± 10 .8mV(P <0 .0 5 ) ;KATP通道阻断剂 5 HD可阻断Pinacidil对If 激活曲线的影响。结论 :KATP通道开放剂Pinacidil可对抗模拟缺血 再灌注对窦房结细胞If 的影响 ,此有利于维持模拟缺血

新生大鼠脑缺氧缺血后热休克蛋白表达与K_(ATP)通道开放剂的脑保护作用

目的:观察KATP通道开放剂克罗吗啉对新生大鼠脑缺氧缺血后热休克蛋白70表达、病理学损伤变化的影响。从基础水平探讨KATP通道开放剂保护脑的作用机制,为其在实际应用上寻求依据。方法:实验选用72只7日龄新生大鼠,随机分为4组,分别为缺氧缺血组(结扎左颈总动脉后予8%氧2h),给药组(缺氧缺血前给予克罗吗啉),正常对照组,假手术组。每组再分为24,48,72h3个亚组,共12组,每组6只。每组分别在24,48,72h用免疫组织化学及苏木精-伊红染色方法检测缺氧缺血和克罗吗啉干预后不同时间点脑皮质热休克蛋白阳性细胞数表达情况及病理学改变。结果:干预后24,48,72h给药组大鼠脑皮质中热休克蛋白70阳性细胞数(40.87±7.97),(82.25±8.50)(77.75±10.35)个/视野明显多于缺氧缺血组(17.25±2.30),(51.75±9.00)(44.37±6.14)个/视野(P<0.05)。干预后24,48,72h缺氧缺血组大鼠脑皮质中热休克蛋白70阳性细胞数明显多于正常组(P<0.01)。结论:KATP通道开放剂对缺氧缺血后脑损伤有保护作用,可能与其诱导神经元热休克蛋白70合成的增加,阻滞了细胞凋亡有关。

K_(ATP)通道开放剂对气道平滑肌细胞增殖表达及SOCS3/5免疫失衡的影响

目的研究ATP敏感性钾通道(KATP通道)开放剂对气道平滑肌细胞(ASMCs)增殖过程的影响,以及细胞因子信号转导抑制蛋白3/5(SOCS3/5)表达变化与转化生长因子-β1(TGF-β1)分泌释放水平的关系。方法体外构建增殖型ASMCs原代培养细胞模型,分为ASMCs组、AngⅡ·ASMCs组、淋巴细胞(L)组、ASMCs+L组和AngⅡ·ASMCs+L组。Real-time PCR检测细胞中SOCS3 mRNA及SOCS5 mRNA表达的差异;ELISA法检测上清液中TGF-β1的释放水平。观察KATP通道开放剂尼可地尔(NCR)干预的影响。结果与ASMCs组比较,AngⅡ·ASMCs组TGF-β1的表达水平明显升高(P<0.01);NCR作用于细胞后各组ASMCs表达TGF-β1与格列本脲(GLI)比较明显减少(P<0.05)。与ASMCs+L组比较,AngⅡ·ASMCs+L组SOCS3 mRNA表达增加,而SOCS5 mRNA表达减少(P<0.05)。NCR可以下调SOCS3的表达,上调SOCS5的表达。结论 KATP通道开放可以通过抑制ASMCs增殖而调控TGF-β1分泌表达;SOCS3和SOCS5可能是哮喘气道重塑的特异性免疫治疗中的重要靶点。

应用Kir6．2基因敲除鼠研究KATP通道与帕金森病的相关性

目的：阐明ATP敏感性钾通道（KATP）与帕金森病（PD）发生的相关性。方法：应用Kir6．2^-/-小鼠，建立MPTP单次毒性模型和慢性PD小鼠模型，并给予KATP开放剂埃塔卡林（IPT）、二氮嗪（Dia）和克罗卡林（Cro）观察其作用效果。通过对小鼠自主活动和爬竿行为的观察评价行为学改变，应用高效液相色谱法测定纹状体单胺类神经递质含量评价神经生化改变，应用免疫组织化学法观察TH阳性DA能神经元、

埃他卡林对人肺动脉内皮细胞内皮素系统的作用

目的研究新型ATP敏感性钾通道(KATP)开放剂埃他卡林(iptakalim,IPT)对人肺动脉内皮细胞内皮素(ET)系统的作用。方法原代培养人肺动脉内皮细胞(HPAECs),分别加入不同浓度埃他卡林,共同孵育24h后;应用放射免疫法测定各组细胞上清内皮素-1(ET-1)浓度的变化,同时用逆转录多聚酶链反应(RT-PCR)方法检测各组细胞ET-1及内皮素转换酶(ECE)mRNA表达的变化。结果在IPT浓度为10-6mol·L-1及以上时,能够剂量依赖性地抑制HPAECs合成分泌ET-1,同时也降低ET-1mRNA的表达量;在IPT浓度为10-7mol·L-1及以上时,能够剂量依赖性地降低ECEmRNA的表达量。结论IPT通过抑制人肺动脉内皮细胞ET-1和ECEmRNA的表达量,继而抑制内皮细胞合成分泌ET-1,可能成为较有前途的治疗肺动脉高压的有效药物。

KATP通道开放剂对心血管系统作用的研究近况

KATP通道开放剂是一类能作用于细胞膜的ATP敏感K^+通道(KATP通道)，使KATP通道开放，引起K^+外流的制剂。近年来研究发现，KATP通道开放剂具有舒张血管平滑肌，保护缺血心肌和使心肌细胞膜电位超极化等作用。因此，此类药物可用来治疗高血压病、冠心病和某些种类的心律失常，是一类有一定发展潜力的、新的心血管系统药物。

ATP敏感性钾通道：抗抑郁治疗的新靶点？

目的：研究ATP敏感性钾通道（KATP）在抑郁症发病过程中的作用及KATP开放剂对抑郁症的治疗学效应。方法：应用Kir6．2基因敲除（Kir6．2^-/-）及野生型（Kir6．2^＋/＋）C57小鼠建立慢性温和应激（CMS）抑郁模型，给予非选择性KATP开放剂埃他卡林（Ipt，10mg／kg，i．p．）及抗抑郁药氟西汀（Flx，10mg／kg，i．p．）治疗4周。应用强迫游泳实验、悬尾实验及糖水偏爱实验观察小鼠行为学变化，

K_(ATP)通道开放剂与β细胞休息学说

2型糖尿病发病的中心环节为胰岛素抵抗和β细胞功能受损。胰岛素抵抗、高胰岛素血症及持续的糖毒性可加剧胰岛β细胞功能衰竭。大量研究表明,KATP通道开放剂(二氮嗪)开放KATP 通道,可强制过度疲劳的β细胞休息,抑制胰岛素的分泌,增加胰岛内胰岛素含量,恢复了胰岛素的脉冲式分泌,从形态和功能上保护了β细胞。适度的胰岛休息可以减轻β细胞的代谢压力,提高β细胞功能,是值得今后重点研究的方向。

ATP敏感性钾通道与脑保护研究

ATP敏感性钾通道在脑缺血再灌注损伤的病理生理过程中具有重要作用 ,通过对该通道分子结构、在神经系统分布、以及对神经细胞保护作用和相关机制的研究有利于一些临床用药的重新评估和高选择性KATP 通道开放剂的开发。

ATP敏感性钾通道的靶向治疗研究进展

ATP敏感性钾通道(ATP-sensitive K+channel,KATP通道)存在于心血管、神经、胰腺、胃肠道、生殖系统等多种组织中,在生理、病理过程中发挥重要作用,是许多疾病的治疗靶点。KATP通道受多种因素调控,是一种将膜兴奋性与细胞的代谢状态耦合的配体门控钾通道。