KCNJ5突变在醛固酮腺瘤心血管及代谢损害的临床进展

原发性醛固酮增多症作为继发性高血压的重要诱因之一,其醛固酮腺瘤亚型尤为引人关注。鉴于手术为该病症的首选治疗方式,除了对血压的显著影响外,醛固酮过量对心血管系统的实质性损害以及代谢的紊乱亦不容忽视。近年来,KCNJ5基因突变被确认为醛固酮腺瘤的主要遗传特征,尽管其人群特征已受到多方研究,但关于该突变对心血管及代谢方面的临床影响仍显不足。因此,本文致力于综述和分析相关文献,全面探讨KCNJ5基因突变在醛固酮腺瘤患者中的普遍特点,以及其与心脏、血管和代谢之间的关系。此外,我们也对目前研究的不足之处和未来需要深入探讨的问题进行了思考和展望。通过这一系统性的论述,期望为醛固酮腺瘤中KCNJ5基因突变导致的心血管损害和代谢并发症的临床研究提供新的视角。

原发性醛固酮增多症患者KCNJ5基因变异对其心脏的损害作用

目的分析原发性醛固酮增多症患者内向整流钾通道J亚家族成员5(KCNJ5)基因变异情况及临床资料,探讨在原发性醛固酮增多症中KCNJ5基因不同突变位点患者的心脏损害情况。方法收集2011年1月～2015年12月在新疆维吾尔自治区人民医院高血压中心诊治的10例单侧肾上腺皮质增生(UAH)、18例醛固酮腺瘤(APA)患者,记录其一般临床资料、生化指标、KCNJ5基因型,并行超声心动图检查。比较分析患者的不同突变位点、临床资料、生化指标、超声心动图检查结果。结果 28例患者中G151突变患者7例,L168突变患者5例,S209突变患者16例,G151患者收缩压及醛固酮肾素活性比值(ARR)较L168、S209突变患者高,其血钾低于L168、S209突变患者,差异均有统计学意义(P <0.05)。G151突变患者左室舒张期内径、左室后壁厚度、左室重量(LVM)高于其他两种突变类型患者,其射血分数(EF)低于L168、S209突变患者,但三者间差异无统计学意义(P> 0.05)。在APA患者中,G151突变患者左室舒张期内径、LVM大于其他两种突变类型患者,且与L168突变患者比较差异有统计学意义(P <0.05)。结论原发性醛固酮增多症患者中不同KCNJ5基因变异对靶器官的损害程度可能存在差异,G151突变患者心脏损害等情况较L168、S209突变严重。

肾上腺腺瘤中KCNJ5基因体细胞突变的研究进展

肾上腺腺瘤为原发性醛固酮增多症的一种常见病因,人类KCNJ5基因编码G蛋白偶联的内向整流型钾通道(GIRK4)蛋白,肾上腺腺瘤组织中KCNJ5基因突变导致GIRK4蛋白结构和功能发生改变,GIRK4蛋白通道离子选择性缺失,且突变型与野生型临床表型之间的差异比较结果提示突变型临床表型更严重。目前已有多项研究发现肾上腺腺瘤患者中KCNJ5基因存在多种体细胞突变,这些突变可能与肾上腺腺瘤的发生、发展密切相关,原发性醛固酮增多症可能存在更多的临床亚型。

醛固酮瘤内外KCNJ5基因G151R L168R变异及钠钙交换体-1表达的分析

目的高血压合并肾上腺醛固酮瘤(APA)患者瘤组织、瘤旁组织中KCNJ5基因G151R、L168R位点变异情况及钠钙交换体1(NCX1)表达的特征分析。方法回顾性分析2016年8月至2017年8月就诊于新疆维吾尔自治区人民医院高血压科,经肾上腺肿瘤切除术后病理证实的35例APA患者,收集患者手术前后的临床数据;采用聚合酶链式反应扩增及测序方法明确瘤体内及瘤旁组织的KCNJ5基因G151R、L168R位点变异类型;采用蛋白质免疫印迹技术检测9例患者APA瘤内及瘤旁组织中NCX1/β-actin表示NCX1的相对表达水平。结果35例APA患者治疗后收缩压[术前(146±18)mmHg比术后(125±8)mmHg],舒张压[术前(98±14)mmHg比术后(85±8)mmHg]、血浆醛固酮浓度[术前18.03(12.61,36.65)ng/dL比术后14.19(11.29,18.26)ng/dL]均较治疗前降低,血清钾[术前(3.44±0.37)mmol/L比术后(3.91±0.16)mmol/L],血浆肾素活性[术前0.42(0.24,0.69)ng/(mL·h)比术后2.00(1.91,2.09)ng/(mL·h)],均较治疗前升高。瘤内与瘤旁组织KCNJ5基因G151R、L168R位点基因型一致;APA瘤内NCX1/β-actin为0.133(0.128,0.047);而在瘤旁组织中NCX1/β-actin为0.016(0.002,0.022)。结论APA患者手术治疗后各项指标趋于好转,瘤内及瘤旁组织的KCNJ5基因G151R、L168R位点基因型一致;NCX1在APA瘤体内有表达,瘤旁组织中表达不明显。

新疆维吾尔族人群代谢综合征与KCNJ5代表性SNPs研究

目的本研究在前期流行病学基础上探讨编码G-蛋白偶联内向整流钾通道4的KCNJ5基因单核苷酸基因多态性(SNPs)在新疆维吾尔族代谢综合征的分布特点,探讨KCNJ5基因SNPs及单体型与新疆维吾尔族代谢综合征的关系,寻找新疆维吾尔族代谢综合征的易感性标记,探讨代谢综合征可能的遗传学机制。方法选取48例典型代谢综合征患者(男女性各24例)进行测序筛查新疆维吾尔族Met S患者KCN J5基因功能区的变异位点,寻找常见和罕见或低频率变异。选择代表性单核苷酸多态(SNP)变异位点5个,4个为常见SNPs,-20559C>G(rs11221497),171C>T(rs6590357,Ser57Ser),5126A>G(rs4937391),6262A>C(rs2604204),应用Taq Man-PCR在自然人群中进行基因型鉴定及病例对照关联研究。结果在新疆维吾尔族人群对KCNJ5基因常见SNPs即-20559C>G(rs11221497),171C>T(rs6590357,Ser57Ser),5126A>G(rs4937391)及6262A>C(rs2604204)做基因型鉴定并对上述SN Ps与代谢综合征做病例对照关联研究,显示:(1)-20559C>G(rs11221497)基因型及等位基因的频率在代谢综合征和非代谢综合征组两组间均有统计学差别。控制了年龄、性别等混杂因素后,-20559C>G(rs11221497)多态性与代谢综合征的关系仍有统计学意义。携带G等位基因患者代谢综合征的相对风险率比携带C等位基因者低。(2)-20559C>G(rs11221497)的不同基因型与代谢综合征表型数量性状有关,GG基因型携带者较CC基因型携带者有更低的腰围、总胆固醇水平及血压水平。(3)171C>T(rs6590357),5126A>G(rs4937391)及6262A>C(rs2604204)多态性与代谢综合征关联分析无统计学差别,可能上述三个位点变异与新疆维吾尔族代谢综合征无关。结论维吾尔族人群KCNJ5基因存在变异,而启动子区-20559C>G(rs11221497)的SNP与新疆维吾尔族人代谢综合征相关。进一步可考虑行功能试验以验证。

维拉帕米对KCNJ5突变型H295R细胞醛固酮分泌功能的影响

目的探讨维拉帕米对KCNJ5突变型(G151R、de1I157)人肾上腺皮质腺癌细胞(H295R)醛固酮分泌功能的影响。方法采用脂质体LipofectamineTM 3000转染H295R细胞,将其分为野生型KCNJ5组、突变型KCNJ5 G151R组、突变型KCNJ5 delI157组和对照组。转染H295R细胞成功后,更换含血管紧张素Ⅱ或维拉帕米的培养液培养36 h,应用放射免疫技术检测各组细胞中醛固酮浓度,实时荧光定量PCR技术检测细胞中11-β羟化酶(CYP11B1)、醛固酮合酶(CYP11B2)基因的表达。结果在血管紧张素Ⅱ刺激后,野生型KCNJ5、转染突变型KCNJ5 G151R和KCNJ5 delI157的H295R细胞中CYP11B1、CYP11B2 mRNA的表达及醛固酮分泌显著增加(P<0.05)。在维拉帕米作用下,转染突变型KCNJ5 G151R和KCNJ5 delI157的H295R细胞中CYP11B1、CYP11B2 mRNA的表达及醛固酮分泌下降(P<0.05)。结论钙离子通道阻滞剂——维拉帕米对KCNJ5突变型H295R细胞的醛固酮分泌具有抑制作用。

KCNJ5突变与单侧原发性醛固酮增多症术后临床缓解的相关性研究

目的:研究KCNJ5基因突变与单侧原发性醛固酮增多症(primary aldosteronism,PA)术后临床缓解的相关性。方法:回顾性分析2019年8月—2021年8月山西白求恩医院110例单侧PA患者的临床资料,并进行腺瘤组织中KCNJ5基因的外显子扩增与测序,以确定KCNJ5基因突变与患者临床特征的相关性。所有患者均行腹腔镜肾上腺肿瘤切除术。结果:110例患者中有65例(59.1%)发现了KCNJ5基因突变。所有患者术后1年内均获得生化完全缓解,其中60例(54.5%)获得临床完全缓解。与未突变组相比,KCNJ5基因突变组的PA患者发病年龄更小(P=0.030)、高血压持续时间更短(P=0.046)、肿瘤直径更大(P=0.049)、术前血钾更低(P=0.025)、术前醛固酮/肾素比值(aldosterone-renin ratio,ARR)更高(P=0.042)。与未获得临床完全缓解的患者相比,临床完全缓解的患者发生KCNJ5基因突变的比例更高(P<0.001)、年龄更小(P=0.001)、高血压持续时间更短(P<0.001)、术前血浆醛固酮浓度(plasma aldosterone concentration,PAC)的水平更高(P=0.022)、术前ARR更高(P=0.002)。多因素logistic回归分析结果显示,KCNJ5基因突变(OR=4.850,P=0.001)和高血压持续时间(OR=0.692,P=0.018)是术后获得临床完全缓解的独立影响因素。结论:KCNJ5基因突变和高血压持续时间是单侧PA患者术后获得临床完全缓解的独立预测因素。

醛固酮瘤组织体细胞KCNJ5基因错义突变与原发性醛固酮增多症的相关性研究

目的 检测原发性醛固酮增多症醛固酮瘤组织中体细胞KCNJ5基因错义突变情况,观察其错义突变与原发性醛固酮增多症患者临床表型之间的关系。方法 收集新疆自治区人民医院高血压诊疗中心诊断并经过手术和病理诊断证实的醛固酮瘤患者的临床资料和组织标本46例,同时收集患者外周血标本作为对照,应用PCR技术和DNA直接测序的方法检测所有标本的KCNJ5基因,比较组织细胞与外周血细胞基因错义突变的不同,并分析其基因型与临床表型之间的联系。结果 46例醛固酮瘤组织中发现3种错义突变：c.451G〉C/A（p.G151R）（5/46）,c.503T〉G（p.L168R）（4/46）,c.830T〉A（p.S209T）（12/46）。其中c.830T〉A（p.S209T）为之前未报到突变。所有患者外周血中均未检测出错义突变。比较组织细胞基因突变型与野生型性别、年龄、收缩压、舒张压、高血压病程、血K＋、24h尿K＋、肿瘤直径、醛固酮、血浆肾素活性、醛固酮肾素活性比值和家族史阳性比例等临床表型,发现G151R、L168R、S209T组间收缩压和血K＋水平差异有统计学意义,G151R组收缩压明显高于其他2组,而血K＋则显著低于另2组。结论 46例醛固酮瘤组织中发现3种错义突变,分析其基因型与临床表型之间的联系提示KCNJ5基因错义突变与原发性醛固酮增多症的发病相关,原发性醛固酮增多症可能存在其他与目前不同的亚型。

单侧肾上腺增生性原发性醛固酮增多症KCNJ5基因序列的检测

目的研究单侧肾上腺增生性原发性醛同酮增多症KCNJ5基因错义突变的情况和意义。方法收集手术切除并经病理诊断证实的单侧肾上腺增生组织14例，同时收集患者外周血样本，对所有样本的KCNJ5基因编码区进行测序，并预测其蛋白质结构和功能。结果在14例单侧肾上腺增生组织中发现了3种错义突变：C．451G〉C／A（P．G151R）（2／14）、C．503T〉G（P．L168R）（1／14）、C．830T〉A（P．S209T）（9／14），其中C．830T〉A为新发现的突变。蛋白结构预测显示L168R位于第二跨膜区。后者为保守区；S209位于胞内区，且S209为蛋白激酶（PKC）的磷酸化位点。结论KCNJ5基因突变与单侧肾上腺增生性原发性醛同酮增多症有关。蛋白质结构预测提示突变可能参与了单侧肾上腺增生的发生和发展。

KCNJ5基因多态性与原发性醛固酮增多症的关联性研究

目的 探索KCNJ5基因rs11221497位点多态性与原发性醛固酮增多症之间的相关性。方法 选取原发性醛固酮增多症患者248例,原发性高血压患者816例,采用TaqMan荧光探针法对rs11221497进行基因分型。结果 2组患者基因型均符合Hardy-Weinberg平衡;GG、GC、CC基因型在原发性醛固酮增多症组中分别为208、39、1例,在原发性高血压组分别为631、177、8例,G、C等位基因在原发性醛固酮增多症组分别为455、41,在原发性高血压组分别为1439、193;原发性醛固酮增多症组的GG基因型及G等位基因频率明显高于原发性高血压组（P〈0.05）;Logistic回归显示,矫正了年龄的影响后,GG基因型同原发性醛固酮增多症密切相关。结论 GG基因型及G等位基因可能是原发性醛固酮增多症的易感因素。

KCNJ5体细胞突变与单侧原发性醛固酮增多症患者术后临床缓解有关

在获得J Clin Endocrinol Metab的版权后,本文对该刊发表于2019年10月的文章进行中文编译[Leticia A,et al.KCNJ5 somatic mutation is a predictor of hypertension remission after adrenalectomy for unilateral primary aldosteronism.J Clin Endocrinol Metab,2019,104(10):4695-4702]。这一回顾性研究旨在探讨影响单侧原发性醛固酮增多症(原醛症)患者术后临床缓解的因素。根据原发性醛固酮增多症手术结局(PASO)标准,该研究纳入了100例术后获得完全生化缓解的单侧原醛症患者,其中76例患者完成KCNJ5体细胞突变测序。术后随访表明,100例患者中37例(37%)获得完全临床缓解。基因测序显示KCNJ5体细胞突变比例为43.4%(33/76)。与术后未获得完全临床缓解的患者相比,完全临床缓解组中女性更多(73%对47.6%,P=0.042)、术前使用3种以下降压药的患者比例更高(48.6%对15.9%,P<0.001),高血压病程小于10年的患者比例更高(64.9%对39.7%,P=0.015)。与无KCNJ5突变组相比,KCNJ5突变组中女性更多(72.7%对39.5%,P=0.004)、肿瘤直径更大[2.0 cm(0.7~4.0 cm)对1.3 cm(0.7~9.1 cm),P=0.001]、术后获得完全临床缓解的患者比例更高(57.6%对16.2%,P<0.001)。进一步多因素分析显示仅KCNJ5体细胞突变与单侧原醛症患者术后完全临床缓解独立相关。该研究表明KCNJ5体细胞突变可作为单侧原醛症患者术后临床缓解的预测因子。

KCNJ5基因148dupT突变对H295R细胞醛固酮分泌的影响

目的:研究KCNJ5基因148dupT突变对H295R细胞醛固酮分泌的影响及相关机制。方法:构建KCNJ5基因148dupT突变和非突变型质粒,选取H295R肾上腺腺瘤细胞系和293T人胚肾细胞系,应用jetPRIME转染试剂将突变和非突变以及对照质粒转染H295R细胞系以及293T细胞系,使用DiSBAC2染料检测293T细胞膜电位的变化、放射免疫分析法检测H295R细胞醛固酮的合成以及实时定量PCR检测CYP11B1和CYP11B2基因的表达。结果:148dupT突变型KCNJ5基因转入293T细胞可以导致膜电位去极化;转入H295R细胞可以导致醛固酮分泌增加,和CYP11B1和CYP11B2基因的表达增加。结论:148dupT突变型KCNJ5基因可能通过细胞膜电位去极化使得醛固酮合酶基因表达增加,进而导致H295R细胞醛固酮分泌增多和醛固酮瘤的发生发展。

醛固酮瘤中KCNJ5基因突变的分析

目的分析伴低钾血症的醛固酮瘤患者的腺瘤组织中KCNJ5基因突变情况,比较有无KCNJ5突变患者的临床特点。方法回顾性分析144例手术病理证实的醛固酮瘤患者的临床资料,进行腺瘤组织的KCNJ5基因的外显子扩增与测序。并比较有无KCNJ5基因突变患者的血钾水平、心脏并发症等差异。结果伴低钾血症的醛固酮瘤中KCNJ5的突变率为91%(131/144例)。其中,G151R突变68例,L168R突变56例,E145Q突变5例,V156K160delITE和G151delinsVR各1例。有KCNJ5突变较无KCNJ5突变的患者术前血钾水平更低,心脏并发症更多,术后收缩压更低,术后血压缓解更好。G151R和L168R两组患者年龄、性别、血压、血钾、血浆肾素及醛固酮水平差异无统计学意义。结论伴低血钾的醛固酮瘤患者的腺瘤组织中KCNJ5突变率为91%,提示KCNJ5突变是伴低血钾的醛固酮瘤的主要病因。

KCNJ5基因多态性与单双侧原发性醛固酮增多症的关联性研究

目的探讨KCNJ5基因rs3740835（C／A）和rs2604204（A／C）位点多态性与单双侧原发性醛固酮增多症（primary aldosteronism，PA）易感性的关系方法研究对象包括病例组为83例单侧PA和142例双侧PA，818例原发性高血压（essential hypertension，EH）患者作为对照。以TaqMan分型技术对样本KCNJ5基因的rs3740835（c／A）和rs2604204（A／C）位点进行基因型鉴定。结果rs3740835（c／A）位点A等位基因及AA＋AC基因型频率在单侧PA组明显高于EH组（P〈0．05），在双测PA组与EH组相比差异无统计学意义（P〉0．05）；rs2604204（A／C）位点的各等位基因及基因型在单双侧PA组的分布与EH组相比差异均无统计学意义（P〉0．05）。两位点C—A单倍型频率在单侧PA组明显高于EH组，而A．A频率则明显低于EH组，各单倍型频率在双侧PA组与EH组相比差异无统计学意义。结论rs3740835（C／A）多态性可能和单侧PA易感性有关，而与双侧PA无关；rs2604204（A／C）多态性与单双侧PA的易感性均无关；两位点C-A单倍型及A—A单倍型可能分别是单侧PA的易感因素和保护因素，各单倍型与双侧PA易感性均无关。

两例家族性醛固酮增多症Ⅲ型患者的遗传学及临床特点

家族性醛固酮增多症Ⅲ型极其罕见,国内尚无报道。本文报道2例家族性醛固酮增多症Ⅲ型(FH-Ⅲ)病例,患者均在儿童早期出现严重高血压和低钾血症,1例患者的肾上腺明显增大并在20岁时出现库欣综合征的临床表现,双肾上腺切除后患者的症状完全缓解;另1例患者的影像学显示肾上腺正常,用螺内酯治疗后患者的血压和血钾均得到良好控制。这2例患者均存在KCNJ5胚系突变,分别为c.433G>C,p.Glu145Gln和c.452G>A,p.Gly151Glu。

原发性醛固酮增多症在中国的诊治现状及研究进展

原发性醛固酮增多症（原醛症）是导致继发性高血压的一个重要原因,在高血压人群中患病率约为10%~20%,与原发性高血压患者相比,原醛症患者心脑等高血压靶器官损害更为严重.本文将从原醛症患病率、筛查、确诊、分型、治疗及基础研究等方面进行探讨,进一步阐述中国原醛症的发展与现状.

原发性醛固酮增多症的遗传学研究现状

原发性醛固酮增多症是常见继发性高血压的原因之一，且其较原发性高血压有更高的靶器官损害和心血管事件的发生率。探明原发性醛固酮增多症的发病机制，有助于开发原发性醛固酮增多症患者的靶向性治疗，从而改善其预后。目前研究已阐明家族性高醛固酮血症I型的发病机制，而对其他亚型发病机制的研究仍在进行中。本文将对原发性醛固酮增多症的分子遗传学研究现状进行总结。

运动训练对大鼠植物神经心率调节功能的影响

目的:通过运动能力测试,建立不同运动强度训练的大鼠跑台运动模型,探讨不同运动强度对大鼠植物神经心率调节功能的影响。方法:10周龄雄性SD大鼠27只,经最大运动速度测试之后,随机将大鼠分为3组,即:空白对照组、中等强度运动组以及大强度运动组,各组大鼠不同运动强度训练8周后,测试大鼠安静状态下心率、血压,植物神经阻断后的变化心率以及大鼠右心室心房M2受体、RGS6以及KCNJ5的含量;结果:1)硫酸阿托品能够显著性增加中等强度及大强度运动训练大鼠心率,但盐酸普莱洛尔的影响不大;2)中等强度运动训练显著性增加M2受体含量,但两种运动方式对RGS6和KCNJ5含量没有影响;3)中等强度及大强度运动均能够降低M2受体mRNA、RGS6mRNA及Kir3.4mRNA的含量;结论:8周中等强度运动以及大强度运动训练对安静心率影响不大;但能够通过调节迷走神经纤维自身功能,从而有效降低正常大鼠迷走神经心率调节能力,对迷走神经之后的心内调节通路蛋白及交感神经心率调节功能影响不大。

2010-2012年肾上腺疾病研究进展

本文回顾了2010～2012年国内外在肾上腺疾病的基础和临床研究方面的主要进展，内容包括类固醇合成因子1在肾上腺肿瘤中的诊断价值、肾上腺醛固酮分泌腺瘤的发病机制及新的诊断方法、ACTH依赖性重症库欣综合征的治疗、肾上腺意外瘤伴亚临床皮质醇增多症的治疗选择、糖尿病和骨质疏松症患者中亚临床皮质醇增多症的筛选、肾上腺网状带大结节增生、以及嗜铬细胞瘤／副神经节瘤基因的筛查等。

原发性醛固酮增多症的分子遗传学研究进展

原发性醛固酮增多症是继发性高血压最常见的原因，主要可分为家族性和散发性。已知家族性醛固酮增多症I型与CYP11B1和CYP11B2基因的融合有关，不同的融合位点有不同的临床表现。家族性醛固酮增多症Ⅱ型的致病基因定位于7p22，G蛋白耦联的雌激素受体基因值得关注。家族性醛固酮增多症Ⅲ型和散发性原发性醛固酮增多症均与KNCJ5基因突变相关，分别为种系突变及体系突变，但可能并非唯一致病机制。动物实验中，弱整流型钾通道Taskl和Task3的敲除制造了近年较成功的高醛固酮血症小鼠模型。