具有特征性免疫表型的KMT2A基因重排婴儿急性淋巴细胞白血病的临床研究

目的 探讨具有特征性免疫表型的赖氨酸甲基转移酶2A(KMT2A)基因重排婴儿急性淋巴细胞白血病的诊断、分子机制及潜在治疗策略。方法 分析1例KMT2A基因重排婴儿急性早B前体淋巴细胞白血病患儿的临床资料及细胞形态学、流式细胞学、细胞遗传学及分子生物学等检查结果。采用“MLL-Rearranged”“KMT2A-Rearranged”“acute lymphoblastic leukemia”“infant”为关键词,对PubMed数据库2020-2023年发表的文献进行文献检索。结果 共检索到文献145篇,最终保留文献27篇。结合病例分析和文献复习,该研究主要从KMT2A基因重排婴儿早B前体淋巴细胞白血病的临床表现、免疫表型、生物学特征角度出发,重点叙述KMT2A基因重排婴儿白血病的发病分子机制以及治疗等研究现状。结论 KMT2A基因重排婴儿白血病的治疗仍具有挑战性,需要不断深入了解潜在的生物学特征,并确定风险分层的预后因素以及更有效的治疗策略。分子靶向治疗和免疫治疗可能是改善结局和降低治疗相关病死率的关键。

KMT2A基因变异所致Wiedemann-Steiner综合征患儿3例的临床特征及遗传学分析

目的探讨3例Wiedemann-Steiner综合征(Wiedemann-Steiner syndrome,WSS)患儿的临床特征及遗传学病因,提高对该病的认识。方法回顾性分析2016年8月至2022年7月郑州大学附属儿童医院内分泌遗传代谢科就诊的3例WSS患儿的一般资料、临床特点、生长激素激发试验等实验室检测、垂体磁共振等影像学检查结果,予以重组人生长激素(recombinant human growth hormone,rhGH)治疗,对先证者及家系进行遗传学检测。结果3例WSS患儿中男2例、女1例,4.8~11.3岁,均因身材矮小就诊,伴智力落后、特殊面容、多毛;病例3生长激素激发试验结果提显示生长激素缺乏,且伴骨龄明显落后;3例患儿垂体磁共振均正常,均予rhGH治疗1~5年,身高分别增加0.9 SD、1 SD、2.2 SD,其中病例3随访至终身高为157.9 cm。基因检测结果示KMT2A基因杂合变异,分别为chr11:118353970-118356519区域存在2.5 Kb片段的杂合缺失、c.11081delp.K3694Sfs*3、c.5803-3T>G,3例基因变异均为未报道过的新变异,最终诊断WSS。结论对表现为生长发育迟缓、智力落后、特殊面容、多毛症等患儿需考虑WSS,上述发现拓宽了KMT2A基因的变异谱和临床表型谱。

KMT2A基因变异所致Wiedemann-Steiner综合征患儿1例的临床特征及遗传学分析

目的探讨1例Wiedemann-Steiner综合征(WSS)患儿的临床特征及遗传学病因。方法选取2015年7月就诊于天津市儿童医院血液科的1例WSS患儿为研究对象。收集患儿的临床资料, 采集患儿及其父母的外周血样, 提取基因组DNA, 对患儿进行全外显子组测序, 用Sanger测序对候选变异进行家系验证。结果患儿主要表现为全血细胞减少、智力及生长发育落后、特殊面容。全外显子组测序显示其携带KMT2A基因c.7804delA(p.M2602Cfs*39)杂合变异。Sanger测序显示其父母未携带相同的变异。该变异既往未见报道。根据美国医学遗传学和基因组学学会相关指南, 判定其为致病性变异(PVS1+PS2+PM2)。结论 KMT2A基因c.7804delA(p.M2602Cfs*39)杂合变异可能为该WSS征患儿的致病原因。上述发现拓宽了KMT2A基因的变异谱和临床表型谱。

90例伴11q23/KMT2A异常原发急性髓系白血病的特征分析

目的探讨伴有11q23/KMT2A异常的原发性急性髓系白血病(AML)的临床及预后特征。方法回顾性分析90例伴有11q23/KMT2A异常的原发性AML患者的临床资料。结果在90例患者中,累及11q23的易位异常占80例,以t(9;11)(p22;q23)、t(6;11)(q27;q23)、t(10;11)(p12;q23)和t(11;19)(q23;p13)最为常见,非易位异常10例。完全缓解(CR)率为75.6%,携带t(6;11)者的CR率显著低于其他患者(47.1%vs.82.2%,P=0.005)。中位随访24.5个月,接受异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)的患者的3年总体生存率(80.3%vs.16.6%,P<0.001)和3年无事件生存率(73.5%vs.16.3%,P<0.001)均显著优于非移植患者。T(6;11)者生存最差,3年总体生存率(11.8%vs.56.9%,P<0.001)和3年无事件生存率(5.9%vs.54.4%,P<0.001)均显著差于其他类型。无论是否接受allo-HSCT,t(9;11)和非t(9;11)患者的生存无统计学差异。结论伴11q23/KMT2A重排的原发性AML的临床特性具有异质性,未接受移植的患者预后更差,尤以t(6;11)的预后最差。Allo-HSCT可显著改善这类患者的生存。

婴儿急性淋巴细胞白血病分子生物学特征及治疗进展

婴儿急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia,ALL)具有与其他年龄段患儿不同的临床表现、分子遗传学特征及预后。目前,婴儿ALL的治疗仍以常规化疗、造血干细胞移植为主,但早期复发率高,总体生存率低,疗效欠佳。近年来的多项大型临床试验进一步探讨了其分子生物学特征,优化了危险分层,但传统治疗方法未能明显改善这类患儿的预后。临床研究表明采用免疫治疗、靶向药物治疗可明显提高患儿生存率。该文主要总结婴儿ALL的分子生物学特征、临床研究结果、治疗方法以及未来可能的治疗靶点。

一例Wiedemann-Steiner综合征患儿的KMT2A移码变异分析

目的对1例Wiedemann-Steiner综合征(Wiedemann-Steiner syndrome,WDSTS)患儿的KMT2A基因进行变异分析,明确其可能的致病原因,为临床诊断提供依据。方法提取患儿及双亲外周血DNA,应用一家三口全外显子基因组测序法(trio-whole exome sequencing,trio-WES)检测相关基因变异,通过Sanger测序法验证检出的变异。并对其进行生物信息学预测。结果经trio-WES分析结果显示患儿KMT2A基因第27外显子检出c.10488dupG(p.Leu3498Thrfs*41)杂合移码变异,该变异为未见报道过的新变异(noval);经Sanger测序验证患儿父母均未检出该变异,属于新发变异(de novo)(PS2),且在主要人群基因频率数据库中均不存在(PM2)。c.10488dupG(p.Leu3498Thrfs*41)经MutationTaster变异预测软件预测,结果提示为有害变异(disease-causing);经HomoloGene系统分析KMT2A基因编码的KMT2A是一类修饰与早期发育相关基因表达的重要组蛋白修饰酶,其第3498位Leu在哺乳动物至无脊椎动物之间均高度保守,它的改变会导致编码蛋白完整性受损,进而影响蛋白功能(PP3);进一步通过BLAST系统分析,c.10488dupG变异导致编码蛋白第3498位Leu变为Thr,导致编码蛋白在第3539位即提前终止编码,最终引起多个参与组蛋白修饰和识别的关键结构域丢失,生物学活性丧失(PVS1+PM1)。根据美国医学遗传学与基因组学学会遗传变异分类标准与指南,该变异判定为致病性变异(PVS1+PS2+PM1+PM2+PP3)。结论KMT2A基因c.10488dupG(p.Leu3498Thrfs*41)变异可能为该患儿罹患WDSTS的原因,KMT2A新致病变异的检出丰富了KMT2A基因的变异谱。

KMT2A基因新突变导致Wiedemann-Steiner综合征1例并文献复习

目的报道1例Wiedemann-Steiner综合征(WDSTS)患儿的临床特点,并予以基因检测,干预治疗,以提高对该病的认识。方法收集1例WDSTS患儿的临床资料,予以人重组生长激素(rhGH)联合促性腺激素释放激素类似物(GnRHa)治疗,对先证者及其父母进行全外显子测序,并系统复习相关文献。结果患儿女性,5岁时因身材矮小就诊。身高100cm(-2.4 SD),反应较迟钝,头发浓密,后发际低,浓眉,眼距增宽,鼻梁宽,指趾粗短,项背部和双侧前臂、双下肢多毛;生长激素激发试验峰值为26.6 ng/ml。患儿10.4岁因乳房增大数日再次就诊时,身高120 cm(-3.58 SD),双侧乳房B2,骨龄11.4岁,rhGH联合GnRHa治疗2.5年,之后单用rhGH治疗1.1年后停药。14.9岁时身高150 cm,骨龄14岁,近遗传靶身高(153cm)。基因检测结果显示,患儿KMT2A基因第27外显子变异,突变位点为c.10051delA(P.Thr3351Leufs*17),父母均未检测到此位点突变。检索文献,包括本文在内的71例WDSTS患儿,其临床主要特征为智力低下(70/71)、特殊面容(70/71)、身材矮小(50/71)、多毛症(39/71)。结论临床上身材矮小伴有特殊面容,多毛症,智力低下者应考虑WDSTS,KMT2A c.10051delA(p.Thr3351Leufs*17)为新报道的变异,GH联合GnRHa可有效改善WDSTS矮小合并青春发育提前患儿的成年身高,为首次报道。

KMT2A基因新发无义变异导致Wiedemann-Steiner综合征一例

目的对1例原因不明发育迟缓伴面部畸形患儿进行分子遗传学分析,明确其致病原因。方法二代全外显子组测序(whole exome sequencing,WES)筛选符合表型并可能致病的基因变异,应用Sanger测序在患者及其父母中进行变异验证。结果WES结果显示患儿KMT2A基因(NM_001197104)存在第15外显子c.4906C>T(p.Arg1636Ter)杂合变异,患儿父母均未检测到该变异,经检索相关数据库及文献均未见报道,为未报道过的新变异。根据美国医学遗传学与基因组学学会遗传变异分类标准与指南,KMT2A基因c.4906C>T变异判定为致病性变异(PVS1+PS2+PM2+PP3)。结论KMT2A基因第15外显子c.4906C>T(p.Arg1636Ter)变异可能是这例Wiedemann-steiner综合征患儿的致病原因。新变异的检出扩展了KMT2A基因变异谱。

MLL-AF4(KMT2A/AFF1)阳性急性白血病系别转化三例报告并文献复习

在急性白血病治疗过程中系别转化罕见,在与系别转化相关的染色体畸变中,t(4;11)(q21;q23)与KMT2A/AFF1融合蛋白[原混合谱系白血病(mixed linage leukemia,MLL)基因MLL/AFF1或MLL/AF4]重排最为常见[1].研究表明,MLL重排急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia,ALL)起源于一个有淋巴细胞分化潜能的前体细胞,从而使系别发生潜在的变化[2].细胞毒性治疗后患者的系别转化是由选择或基因重组引起的[2].博纳吐单抗是一种双特异性单克隆抗体,由一种抗CD19抗体和一种抗CD3抗体连接而成,对B细胞CD19和细胞毒性T细胞CD3均具有特异性.在与2个表位同时结合后,正常和肿瘤B细胞被宿主细胞毒性T细胞裂解.有研究报道,6例婴幼儿和4例成人急性B淋巴细胞白血病(B cell acute lymphoblastic leukemia,B-ALL)在CD19靶向治疗[嵌合抗原受体T细胞(chimeric anti-gen receptor T-cells,CAR-T)和博纳吐单抗]后转化为急性髓系白血病[1,3-9].有研究观察到CD19靶向免疫治疗后复发与获得髓样表型和B淋巴系抗原缺失有关,是一种新的复发机制,不同于以前注意到的孤立CD19表达丢失[3,10].可能是ALL患者接受靶向免疫治疗后经过髓系转化而产生的一种耐药和适应.