1例以持续性低血糖为首发表现的Kabuki综合征患儿临床与KMT2D基因变异分析

目的探讨1例以持续性低血糖为首发表现的Kabuki综合征患儿的临床及遗传学特点,以期临床医生早期识别本病,避免漏诊。方法回顾性分析1例Kabuki综合征患儿的临床特点,通过高通量测序对患儿家系进行基因检测。结果7月龄,女性患儿,表现为持续性低血糖,间断抽搐,发育迟缓,特殊面容,伴多发畸形(先天性心脏病、肛门闭锁、手足脂肪垫、双手小拇指指骨融合等)。高通量测序提示患儿KMT2D基因存在杂合变异c.13778_13781del GGCins TGTG,患儿父母未携带该变异,为未报道的新变异。结论合并异常体征的持续性低血糖,应想到是Kabuki综合征性低血糖的可能,新位点变异扩展了KMT2D基因变异谱,基因检测是确诊Kabuki综合征的关键。

KMT2D基因突变所致的Kabuki综合征6例报告并文献复习

目的探讨KMT2D突变引起的Kabuki综合征(KS)的临床、遗传学特点及其在新生儿期的临床特征。方法采用全外显子组测序(WES)和临床panel的二代测序技术,结合复旦大学附属儿科医院分子诊断中心建立的数据分析流程,行相关基因测序和数据分析,对6例KMT2D基因突变患儿的临床及分子生物学特征进行总结。计算机检索Pub Med、中国知网、维普、中国生物医学文献和万方数据库,收集KS相关文献,检索时间从2012年4月至2017年4月,对描述新生儿期临床特征的文献进行提取、归纳和总结。结果 6例KS患儿,男4例,女2例。其中3例在婴儿期均因KS相关临床表现,家属要求行家系WES确诊,1例新生儿经临床panel检测后确诊,2例因家属要求对患儿进行WES测序确诊。6例KS患儿共检测到7个KMT2D基因的杂合突变,分别位于11、39、51和53号外显子,包括1个终止、4个错义和2个移码突变。其中c.12697C>T(p.Q4233X)、c.16498C>T(p.R5500W)、c.16273G>A(p.E5425K)为人类基因突变数据库(HGMD)已收录的致病突变位点。c.12696G>T(p.Q4232H)、c.3495del C(p.Pro1165Leufs Ter47)、c.10881del T(p.Leu3627Argfs Ter31)、c.12560G>A(p.G418E)为新发突变位点。经SIFT、Polyphen 2和Mutation Taster软件预测为有害突变。纳入18篇KS新生儿期起病文献加上本文2例(34例),新生儿期表现为喂养困难(19例),心脏发育异常(20例),特殊容貌(17例),骨骼发育异常(15例),低血糖(10例)和肌张力低下(9例)等。结论 KS的典型临床表型在新生儿期还未完全呈现,当新生儿有喂养困难、心脏发育异常、特殊容貌等临床特征时需考虑KS,并尽早完善相关基因检测,实现早诊断、早干预。

KMT2D基因致病变异致Kabuki综合征新生儿14例病例系列报告并文献复习

背景Kabuki综合征(KS)是一种罕见的多发畸形综合征,主要临床表现为特殊面容、骨骼异常、智力障碍等。KMT2D基因致病变异所致KS占75%。目前KS诊断标准用于新生儿期诊断较为困难。目的提出KMT2D基因突变所致KS在新生儿期的遗传筛查指征。设计病例系列报告。方法回顾性分析复旦大学附属儿科医院(我院)KMT2D基因突变所致KS新生儿的临床资料,检索2010至2020年报告的相关文献,提取新生儿临床特征。主要结局指标KMT2D基因突变位点与新生儿临床表型。结果根据455例KMT2D基因突变所致KS新生儿(我院14例,文献复习441例),新生儿期筛查指征包括:肌张力异常、骨骼异常、喂养困难、心脏异常、低血糖症和听力异常。结论KMT2D基因突变所致KS新生儿期与儿童期临床表型谱差异较大,应建立新生儿期遗传筛查指征。

KMT2D基因新发变异致Kabuki综合征1例报告

目的探讨Kabuki综合征基因变异,以及基因型与表型的相关性。方法收集1例Kabuki综合征先证者的临床资料,通过高通量基因测序、生物信息分析、数据库筛查等方法对疑似Kabuki综合征进行诊断。结果患儿,男,10岁,自出生后即反应低下,耳部反复感染,特殊面容(睑裂向外侧延长、下眼睑外1/3轻度外翻、弓形眉伴外侧1/3眉毛稀疏、鼻尖扁平、鼻中隔较短、耳大而突出、牙齿萌出和排列异常、小下颌),肾功能异常,并逐渐进行性加重。基因检测分析明确患儿KMT2D基因存在c.8214 dupC(p.Phe 2739 fs)杂合变异,该变异尚未见文献报道,其父母该位点均未发生变异,为新发变异;根据美国遗传学和基因组学学会指南(ACMG)综合分析该变异符合“致病”。结论高通量测序、生物信息学分析有助于确诊Kabuki综合征;发现一个未见报道的KMT2D基因新变异。

KMT2D基因突变所致Kabuki综合征1例报告并文献复习

Kabuki综合征是一种罕见的染色体异常疾病,文献报道较少,随着基因检测的发展,近年来报道的病例数呈上升趋势。本报告通过回顾分析1例Kabuki综合征患者的病历资料,通过计算机检索Pub Med、中国知网、维普和万方数据库,收集Kabuki综合征近5年的相关文献,对文献进行提取、归纳和总结,探讨Kabuki综合征的临床表现、遗传学特点,以提高对本病的认识。

KMT2D基因新发变异所致歌舞伎综合征4例患儿的临床及遗传学特征

目的探讨4例KMT2D基因变异所致的歌舞伎综合征(KS)患儿的临床及遗传学特点。方法选取2020年1月至2022年12月就诊于山西省儿童医院的4例KS患儿作为研究对象。对4例患儿及其家系成员进行全外显子组测序,并对候选变异进行Sanger测序家系验证和致病性分析。结果4例患儿的KS表型评分分别为7分、8分、6分和6分,患儿2还伴有罕见的孤肾畸形。基因检测结果显示4例患儿分别携带KMT2D基因c.16472_16473del、c.858dup、c.11899C>T和c.12844C>T新发变异,根据美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)相关指南,上述变异均被判定为致病性。结论对表现为特殊面容、智力低下、发育迟缓、心脏发育异常、泌尿系统异常等表型的患儿,需考虑KS并尽早通过基因检测实现早期诊断和干预。

KMT2D基因变异相关歌舞伎综合征1例的遗传学分析

目的探讨1例KMT2D基因变异的歌舞伎综合征(KS)患儿的遗传学特征。方法选取2022年7月25日于福建省儿童医院就诊的1例KS患儿作为研究对象进行回顾性研究。对患儿及其父母进行全外显子组测序,并应用Sanger测序对候选变异进行验证,通过相关数据库及软件对其进行致病性分析。结果患儿为4月龄女性,临床特征包括特殊面容、生长发育迟缓、心脏畸形、马蹄肾、甲状腺功能减退以及反复吸入性肺炎。全外显子组测序显示该患儿存在KMT2D基因c.6285dup(p.Lys2096Ter)杂合变异,Sanger测序验证其父母均未携带该变异,提示其为新发变异。该变异位点具有高度保守性,蛋白功能分析提示蛋白截短,酶促活性区域丢失。根据美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)相关指南,该变异被评定为致病性变异(PVS1+PS2+PM2_Supporting)。结论KMT2D基因c.6285dup变异可考虑为患儿患KS的致病原因。

KMT2D基因变异所致歌舞伎综合征1例

目的 探讨歌舞伎综合征(Kabuki syndrome, KS)临床表型及基因变异类型和基因检测诊断。方法 对患儿进行外周血家系全外显子测序,并通过Sanger DNA测序验证。结果 先证者为6岁5个月的女性患儿,表现为特殊面容、发育迟缓、惊厥发作、脑电图异常、反复中耳炎病史等。患儿外周血家系全外显子测序显示,KMT2D基因(NM003482)c.3094del(p.Leu1032TrpfsTer24)存在变异。该变异为移码变异。Sanger DNA测序结果显示患儿父亲、母亲均未携带该变异,表明该变异为新发变异。根据美国医学遗传学与基因组学学会变异解读标准,该基因变异分类为PVS1+PS2+PM2,属于致病性变异。结论 患儿确诊为由KMT2D基因变异导致KS1型,为常染色体显性遗传。本研究结果表明,对于疑似KS者应做到早诊断、早干预;对于已知基因无变异的患者,应根据国际共识标准进行临床诊断,并进行随访和遗传咨询。本研究进一步丰富了KS基因变异谱,为该病的诊断和遗传咨询提供依据。

KMT2D基因新发双突变致歌舞伎面谱综合征的研究

目的通过筛查1例歌舞伎面谱综合征(Kabuki syndrome,KS)患者的致病基因并分析其可能的致病机制,为KS的遗传咨询、产前筛查和产前诊断以及早期治疗提供依据。方法纳入2020年12月就诊于武汉大学口腔医(学)院正颌与唇腭裂整形外科的1例16岁女性KS患者,收集患者及其家系成员的临床资料、外周肘静脉血样本,通过改良盐析法提取基因组DNA,全外显子组测序(whole-exome sequencing,WES)分析其致病基因,并采用Sanger测序验证。利用Alphafold2、AntheProt及DOG.2.0.1等生物信息学软件分析突变蛋白在三维结构、二级结构和理化性质方面的改变。此外,本研究基于人类基因突变数据库总结了KS患者中组蛋白甲基转移酶2D(histone-lysine N-methyltransferase 2D,KMT2D)基因突变的分布特点。结果该患者表现为典型的KS特殊面容、先天性腭裂、第五指畸形、先天缺牙、肾发育不良和肾积水。WES结果显示该患者携带KMT2D基因新发双突变,即c.[1166A>C;1167dupC](NM_003482),且二者位于同一等位基因上(顺式);以上结果均经等位基因特异性PCR证实。生物信息学分析表明,与野生型KMT2D蛋白相比,突变蛋白p.Y389S、p.V390Rfs*26构象中增加了3个α-螺旋,减少了1个β-转角和1个β-折叠,丢失了C端FYRN、FYRC、SET、PostSET结构域。结论本研究在KS患者中发现了KMT2D基因的新发双突变,且位于同一等位基因,扩大了KMT2D基因的突变谱,为KS的遗传易感性咨询、产前诊断以及早期治疗提供了证据。

KMT2D基因突变所致Kabuki综合征1型鉴别诊断一例

目的报道一例Kabuki综合征患者的诊疗情况以提高临床认识。方法收集2019年7月河南科技大学第一附属医院收治的1例KMT2D基因突变所致Kabuki综合征1型患者的临床特征,并进行全外显子基因测序检测。结果患者,女,11岁,以"发育迟缓8年,贪食及肥胖4年,半月前发生发作性意识障碍"为主诉就诊,患儿存在眼裂长、眉毛稀疏、小下颌、嘴角向下,薄上唇等特殊面容,患儿四肢稍短小、双手第五指略短及十指胎指垫,腭裂修补术后。基因检测显示患者携带KMT2D c.16360C>T p.Arg5454*杂合致病性突变。结论患者诊断为KMT2D基因突变所致Kabuki综合征1型,生长激素对患者身高刺激有一定效果。其存在发育落后、智力问题、婴儿期喂养问题、贪食和肥胖、矮小等病史,在不了解Kabuki综合征特点时不易与Prader-Willi综合征区分,需基因检测辅助诊断。

一例Kabuki综合征患儿的临床表现及KMT2D基因嵌合移码变异分析

目的探讨1例由KMT2D基因嵌合移码变异所致的Kabuki综合征1型患儿的基因型与表型的对应关系。方法采用全外显子测序对家系进行检测,并应用Sanger测序对可疑变异位点进行验证。结果先证者为3岁2个月的女性患儿,表现为特殊面容、认知障碍、轻度发育迟缓、皮纹异常、轻度骨骼异常、室间隔缺损、自闭症等。家系全外显子测序发现患儿KMT2D基因发生了新发嵌合移码变异(NM_003482.3)c.13058delG(p.Pro4353Argfs*31)(GRCh37/hg19),嵌合比例约为21%。该变异在既往文献和数据库中未见报道,为新变异。Sanger测序进一步证实了该变异。此外染色体微阵列未检测到致病或可能致病性拷贝数变异。通过与既往报道的Kabuki综合征1型临床表型进行比较,发现患儿行为异常如自闭症、焦虑和睡眠障碍等表型罕有报道。结论本例嵌合新变异的检出扩展了KMT2D基因变异谱,也丰富了Kabuki综合征1型临床表型谱,为其家系的遗传咨询提供了依据。

KMT2D基因致病新变异引起的歌舞伎综合征表型分析

目的对表现出特殊面容、生长发育落后、心血管形态异常等疑似歌舞伎脸谱综合征(KS)表型的1例主动脉弓断裂患儿进行临床和遗传学检测,明确患病病因。方法获取病患病史及临床检测数据,并提取先证者及其父母血液DNA进行全外显子组测序,结合生物信息学分析筛选致病突变,通过Sanger DNA测序验证致病突变在家系中的遗传方式。结果患儿为9月龄男婴,主要临床表现为特殊面容、主动脉弓离断(A型)、二尖瓣瓣上隔膜、主动脉瓣二瓣化畸形、卵圆孔未闭等,全外显子组测序结果显示患者携带KMT2D基因(NM_003482)c.16028delC变异(p.pro5343LeufsTer13),为阅读框移码变异,患儿确诊为由KMT2D基因突变导致KSⅠ型,为常染色体显性遗传。Sanger DNA测序结果显示患儿父亲、母亲及哥哥均未携带该突变,表明该突变为新发变异。根据ACMG变异解读标准,该基因变异分类为PVS1+PS2+PM2,属于致病突变。结论KMT2D基因c.16028delC(p.pro5343LeufsTer13)移码变异为该患儿歌舞伎综合征的致病基因突变,该变异位点之前未见报道。本研究结果表明,即便患儿早期仅仅出现不典型的疑似KS症状时,也应该尽早进行基因检测和临床检查,实现早诊断和早干预。本研究进一步丰富了歌舞伎综合征的基因突变谱和临床表现数据,为该病的诊断和遗传咨询提供了参考依据。

由KMT2D新发移码变异引起的胚胎停育

探讨1例由KMT2D基因移码变异所致的Kabuki综合征1型产前基因型与表型的对应关系。方法 采用全外显子测序对胎停产前组织进行检测,并应用Sanger测序对可疑变异位点进行验证。将样本和对照经过RNA测序之后,进行了基因差异表达分析和通路富集分析等。结果 家系全外显子测序发现流产物KMT2D(NM_003482.3)基因发生新发移码变异,变异位点为c.7710delC(p.P2570fs),父母均未检出该变异。该变异在既往文献和数据库中未见报道。 Sanger测序进一步证实了该变异,此外CNV-seq未检测到致病或可能致病性拷贝数变异。通过与既往报道的Kabuki综合征1型产前临床表型进行比较,发现胚胎停育、流产、死胎等产前表型未有相关报道。结论 本研究的病例首次尝试报道了KMT2D和胚胎停育之间的联系。本例流产物检出的新变异扩展了KMT2D基因变异谱,也丰富了 Kabuki综合征1型产前临床表型谱,为不良孕产史夫妇的遗传咨询提供了依据。

以癫痫为主要表现的少见KMT2D突变导致Kabuki综合征1例

歌舞伎综合征(kabuki syndrome,Kabuki综合征,OMIM#147920和OMIM#300867)最早由日本学者Nikaya[1-2]于1981年报道,因特殊面容如同日本歌舞伎样而得名。Kabuki综合征是由赖氨酸甲基转移酶2D[lysine(K)-specific methyltransferase 2D,KMT2D]基因(300128)或赖氨酸去甲基酶6A(ly-sine demethylase 6A,KDM6A)基因(602113)突变导致。

Kabuki综合征2例临床表型和基因变异分析

目的分析Kabuki综合征(KS)的临床和分子遗传学特征。方法回顾分析2例以生长迟缓就诊的KS患儿的临床资料,并对患儿及其父母进行矮小相关基因组或全外显子组测序及全基因组拷贝数变异(CNV)检测。结果2例女性患儿,均因喂养困难、生长迟缓就诊;临床表现均为特殊容貌,按年龄身长、按年龄体质量的Z评分均<-2.5,发育迟缓,脊椎侧弯,头颅磁共振成像异常。例1伴右肾异位,例2伴房间隔缺损。基因检测发现,例1患儿KMT2D基因34号外显子c.10139delA(p.K3380Sfs*12)杂合变异;例2患儿KDM6A基因16号外显子c.1909-1912delTCTA(p.Ser637Thrfs*53)杂合变异,均为移码变异,新发、致病性变异。结论生长迟缓、喂养困难伴发育迟缓及特殊面容的患儿可行遗传学诊断。

婴儿歌舞伎综合征2例报道并文献复习

目的通过报道2例婴儿歌舞伎综合征(KS)并文献检索,总结婴儿期诊断KS患儿临床特点,提高临床医生对该病认识,早期识别、诊断、进行综合管理。方法汇报2例通过基因检测确诊KS-1型患儿病史及诊治经过,检索相关文献,对2010年8月—2021年3月报道的、明确分子病因、婴儿期诊断的国内病例进行归纳和总结。结果病例1,新生儿期主要特点为低血糖、喂养困难,携带KMT2D基因c.1583delC变异(p.Pro528HisfsTer402)。病例2,面容异常、后鼻孔闭锁、声门下狭窄,生后呼吸困难,携带KMT2D基因c.10775T>C变异(p.Met3592Arg)。共检索出14篇符合条件的文献,结合本文报道的2例患儿,共收集29例患儿信息。27例存在特殊面容,喂养困难17例,新生儿低血糖10例,肌张力低8例。25例是KMT2D基因突变,其中1例为染色体易位,4例KDM6A基因突变。结论KS典型的临床表型在婴儿期不典型,易漏诊。存在面容异常,合并畸形时需高度警惕KS,而出现喂养困难、低血糖、发育迟缓等不典型症状时,也要考虑KS行相关基因检测,实现早诊断、早干预。

Kabuki综合征2例报告

目的分析2例Kabuki综合征患儿的临床特征及基因诊断结果。方法回顾分析2例Kabuki综合征患儿的临床资料。结果 2例均为1岁余男性患儿,有特殊面容、发热惊厥表现,基因检测均提示KMT2D(或MLL2)基因突变,但临床表型仍有差异。结论临床疑似Kabuki综合征的患儿可进行基因检测明确诊断。

KMT2D或KDM6A基因突变致歌舞伎综合征4例并文献复习

目的报告4例歌舞伎综合征(Kabuki syndrome,KS)患儿临床及遗传学特点,以提高对该病的认识.方法收集4例KS患儿临床资料,对先证者及其父母行全外显子测序,同时分析文献报道的KS患儿临床特点.结果1.KS患儿4例均具有歌舞伎样面容和先天性心脏病,智力低下3例,生长迟缓、低血糖、听力受损、乳房发育各2例,脑白质髓鞘化延长1例.3例存在KMT2D基因突变(c.5845delC、c.16294C>T和c.12630delG),1例KDM6A基因c.2668-2671del突变.2.文献报道经基因确诊的中国KS患儿共40例,加上本研究4例共44例,其主要临床表现为歌舞伎样面容(39/44例),智力低下(36/44例),胎脂垫(27/44例),生长迟缓(26/44例),第5指畸形(22/44例),听力受损(16/44例),先天性心脏病(15/44例),低血糖(4/44例),乳房发育(3/44例);3例出现神经结构异常,包括脑白质髓鞘化延长、小脑蚓部发育不良、胼胝体发育不良和Dandy-Walker畸形.结论KMT2D c.5845delC、KMT2D c.12630delG和KDM6A c.2668-2671del为新报道突变.临床上具有歌舞伎样面容,尤其伴有智力低下、生长迟缓、胎脂垫及骨骼异常其中之一者应考虑KS.首次报道了KS患儿可有脑白质髓鞘化延长等神经结构异常.

Kabuki综合征患儿2例的基因变异及临床表型分析

目的探讨2例KMT2D基因变异所致Kabuki综合征(KS)的患儿,并总结其临床特征与基因变异的特点。方法以分别于2021年8月19日和11月10日就诊于宁波市妇女儿童医院的2例KS患儿作为研究对象,收集其临床资料,对其进行全外显子组测序(WES),并对候选变异进行Sanger测序家系验证。结果2例患儿均表现为运动、语言发育迟缓、特殊面容、智力障碍等。WES检测发现其分别携带KMT2D基因的c.10205del(p.Leu3402Argfs*3)及c.5104C>T(p.Arg1702*)杂合变异,根据美国医学遗传学和基因组学学会相关指南均评估为致病性变异(PVS1+PM6+PM2_Supporting+PP4)。结论KMT2D基因的c.10205del(p.Leu3402Argfs*3)和c.5104C>T(p.Arg1702*)新发变异可能是2例KS患儿的遗传学病因。上述发现不仅为临床确诊和遗传咨询提供了依据,并且丰富了KMT2D基因的变异谱。

Kabuki综合征临床和实验室特点及基因诊断

目的探讨Kabuki综合征的临床特征、实验室特点及基因诊断，提高对该病的认识。方法回顾性分析总结2014年9月至2016年9月首都医科大学附属北京儿童医院神经内科确诊为Kabuki综合征7例患儿的病例资料。患儿中男3例、女4例，就诊年龄为19日龄至6岁4月龄，平均年龄3岁1月龄。对7例患儿临床表现、实验室及影像学资料、基因检测结果进行回顾性分析。结果7例患儿全部有特殊面容：表现为双侧睑裂细长、下眼睑外侧三分之一轻度外翻，弓形眉伴眉毛稀疏，内眦赘皮，眼距稍宽，鼻梁低，鼻尖扁平；腭弓发育异常6例；上睑下垂4例；牙齿发育异常、听力障碍各3例；斜视、外耳畸形各2例；弱视1例。骨骼异常6例。皮纹异常6例。7例患儿均有轻至中度的智力障碍。身材矮小3例。心脏畸形4例。癫痫发作3例。其他：肌张力异常、新生儿胆红素血症各3例；低血糖、喂养困难各2例；小阴茎、胎儿指垫各1例。7例患儿均进行头颅核磁检查，未发现脑发育畸形。5例患儿行脑电图检查，其中3例有癫痫发作的患儿脑电图异常。5例患儿进行基因检测，均为KMT2D基因杂合突变，其中无义突变3例，移码突变和错义突变各1例；经父母验证，5例均为新发突变。7例均予以康复训练及对症治疗，如对癫痫发作患儿予以抗癫痫药物治疗。分别随访4个月至2年（平均11个月），1例死亡，1例失访，余5例患儿智力、体力发育逐渐进步，3例癫痫发作患儿发作控制或明显减少。结论Kabuki综合征临床表现复杂，可累及多系统，其特殊面容和发育障碍是诊断本病的重要特征和线索。基因检查有助于确诊。应早期诊断和治疗，以改善预后。