伴KRAS/NRAS突变型子宫颈中肾管腺癌2例临床病理分析

目的探讨子宫颈中肾管腺癌(mesonephric adenocarcinoma,MNA)的临床病理学特征、诊断及鉴别诊断。方法回顾性分析2例子宫颈MNA的临床资料、病理学形态及免疫表型,并复习相关文献。结果2例患者年龄分别为51、77岁,临床均表现为阴道不规则出血、子宫颈赘生物;术前活检诊断及会诊结果为子宫颈低分化癌、鳞状细胞癌、癌肉瘤、间质肉瘤、滑膜肉瘤等;镜下肿瘤组织以实性巢状、条索状结构为主,肿瘤细胞圆形或梭形,局灶可见少量腺样结构,腺腔内可见嗜酸性分泌物;免疫表型:肿瘤细胞vimentin、CK(AE1/AE3)和PAX8均弥漫强(+),梭形细胞CD10弥漫强(+),EMA、p16和p53灶(+),ER、PR、CEA均(-),Ki-67增殖指数20%~60%;基因检测结果显示:2例均存在KRAS基因2号外显子p.G12A突变,例2还同时存在NRAS基因3号外显子p.A59D突变。结论子宫颈MNA是来源于中肾管残件的罕见肿瘤,生物学行为与其他类型子宫颈腺癌及肉瘤相比更加惰性,但其病理学形态多样,尤以梭形细胞成分为主时,极易误诊。认识子宫颈MNA不同组织学形态,寻找特征性诊断线索,对该肿瘤的正确诊断有重要临床意义。KRAS/NRAS分子检测为临床尝试靶向治疗提供依据。

结直肠癌KRAS，NRAS，BRAF基因突变分析及临床意义

目的检测结直肠癌（CRC）组织中KRAS／NRAS、BRAF基因突变情况，探讨与CRC临床病理特征的关系。方法通过探针扩增阻滞突变系统（ARMS）荧光定量PCR法对36例CRC患者同时进行KRAS／NRAS及BRAF基因检测，研究其突变率及与临床特征的相关性。结果36例CRC患者中KRAS／NRAS基因突变19例（52．78％），其中KARS基因突变18例（50．00％），以外显子2（G12C、G12R、G12V、G12A、G13C）突变率最高，占25．00％，其次为外显子2（G12S、G12D）16．67％，外显子2（G13D）2．78％和外显子4（K117N、A146T、A146V、A146P）5．59％，未检测到外显子3突变，其中1例为外显子2上G12S、G12D和G12C、G12R、G12V、G12A、G13C均突变；NRAS基因突变1例（2．78％），为外显子2（G12D、G12S）的点突变，1例直肠中分化腺癌患者在不同时期检测出不同位点的突变。不同性别、年龄、病理分级、转移及部位的KRAS基因突变比较差异均无统计学意义（P〉0．05）。中分化腺癌的NRAS基因突变率比较差异均有统计学意义（P〈0．05）。检测BRAF基因突变1例，突变率为2．78％，临床病理分析低分化癌突变率相对较高，差异有统计学意义（P〈0．05）。KRAS／NRAS基因突变患者未检测到BRAF基因突变。结论CRC组织RAS基因突变以KRAS外显子2上的12、13密码子突变率最高；KRAS／NRAS基因与BRAF基因具有排他性；不同时期、部位基因突变位点也会不同；KRAS／NRAS及BRAF基因检测是结、直肠癌患者分子靶向治疗及预后的重要依据和必要检测手段。

结直肠癌分子病理特征与临床及预后的相关性

目的探究结直肠癌(colorectal cancer,CRC)中错配修复(mismatch repair,MMR)蛋白表达和KRAS/NRAS/BRAF突变的临床特征和预后价值。方法运用免疫组化及ARMS-PCR法检测694例CRC组织中MMR蛋白表达和KRAS/NRAS/BRAF突变情况,分析其临床特征及预后。结果694例患者中,MMR蛋白表达缺失(deficient MMR,dMMR)62例(8.93%),KRAS突变333例(47.98%),NRAS突变31例(4.47%),BRAF突变20例(2.88%)。dMMR状态在年龄<60岁,右半结肠,肿瘤长径≥5cm,隆起型,低分化及无淋巴结转移的患者中更常见。KRAS突变易发生于黏液腺癌中。NRAS突变在年龄≥60岁患者中更常见。BRAF突变在右半结肠,黏液腺癌及低分化组织中的检出率高,且其在dMMR肿瘤中的突变率较高。Kaplan-Meier分析显示:BRAF突变患者的总生存期(OS)明显低于KRAS/NRAS突变及完全野生型患者,且其无进展生存期(PFS)明显低于KRAS突变及完全野生型患者;MMR蛋白表达完整(proficient MMR,pMMR)的BRAF突变型患者的OS及PFS明显低于pMMR KRAS/NRAS突变、pMMR完全野生型、dMMR KRAS突变及dMMR完全野生型患者。COX分析显示:BRAF突变是CRC预后的独立影响因素。结论MMR蛋白表达和KRAS/NRAS/BRAF突变与CRC的发生发展及预后密切相关,且其检测对于指导临床治疗和预测CRC患者预后具有重要意义。

左右半结肠癌分子生物学表达与临床病理特征关系

目的分析左右半结肠癌肿瘤组织中KRAS/NRAS/BRAF基因突变状态及错配修复蛋白(MSH2/MSH6/PMS2/MLH1)表达与临床病理的关系。方法选取解放军总医院2014-07-2019-05行手术切除的原发性结肠癌(CC)肿瘤组织标本837例进行回顾性分析,采用实时荧光定量PCR法检测KRAS/NRAS/BRAF基因的体细胞突变热点,采用免疫组化方法检测错配修复蛋白(MSH2/MSH6/PMS2/MLH1)的表达,采用SPSS 21. 0统计软件及卡方检验分析左右半结肠与它们之间的临床病理特征的关系。结果 837例标本中结肠癌与年龄、家族史、大体分型、组织学类型、分化程度、脉管癌栓和临床分期等无显著性差异;左半结肠中男性415例(66. 1%),女性213例(33. 9%);右半结肠中男性114例(54. 6%),女性95例(45. 5%);左半结肠男性占比显著大于右半结肠,右半结肠女性显著大于左半结肠(χ2=8. 975,P=0. 003);左、右半结肠中<5 cm的肿瘤分别为409例(65. 1%)、83(39. 7%),≥5 cm的肿瘤分别为219例(34. 9%)、126例(60. 3%),具有统计学差异性(χ2=41. 803,P=0. 000);左半结肠神经侵犯明显高于右半结肠(χ2=5. 344,P=0. 027);四种错配修复蛋白(MSH2、MSH6、MLH1、PMS2)的缺失率分别为2. 3%(19/837)、2. 9%(24/837)、6. 1%(51/837)、6. 7%(56/837),其中左半结肠中分别为1. 8%、1. 9%、3. 2%、3. 2%,右半结肠中分别为3. 8%、5. 7%、14. 8%、17. 2%,右半结肠的缺失率高于左半结肠,MSH2蛋白表达中无显著性差异(P>0. 05),MSH6、MLH1和PMS2中具有统计学差异性(P<0. 05);KRAS/NRAS/BRAF基因总的突变率为53. 0%,分别为45. 4%(380/837)、4. 5%(38/837)、3. 1%(26/837),左、右半结肠KRAS/NRAS基因状态无显著性差异,右半结肠BRAF基因突变率显著高于左半结肠(6. 2%vs 2. 1%,χ2=8. 973,P=0. 005)。结论左右半结肠癌患者中KRAS/NRAS/BRAF基因的突变状态和四种错配修复蛋白的表达,与大部分临床病理指标无关,但是左半结肠癌中男性居多、右半结肠癌女性居多。左半结肠癌更易发生神经侵犯,右半结肠癌患者肿瘤比左半结肠大,MSH6、MLH1和PMS2蛋白以右半结肠癌缺失率高,BRAF突变更多地出现在右半结肠癌。