大肠癌KRAS基因遗传变异的相关性研究

目的研究大肠癌K-鼠肉瘤病毒癌基因(KRAS)基因遗传变异的相关性,为临床诊治提供参考。方法选择2012年5月～2013年5月在德阳市人民医院和德阳市第二人民医院接受择期外科手术治疗的大肠癌患者80例,术中取癌组织,经免疫组织化学法、PCR-SSCP法检测大肠癌标本上KRAS基因遗传突变情况,并分析大肠癌患者的病理学因素与KRAS基因突变的相关性、KRAS基因突变与预后的相关性。结果 80例大肠癌患者中,KRAS基因突变者检出27例,其中12号密码子突变者20例,13号密码子突变者7例;KRAS基因遗传变异与肿瘤部位、肝转移、肿瘤分化程度存在相关性,差异有统计学意义(P <0.05);KRAS基因遗传变异与患者的性别、年龄、大体类型、TNM分期、淋巴结转移无显著相关性,差异无统计学意义(P> 0.05);单变量分析结果发现,KRAS基因遗传变异和大肠癌患者的预后不佳存在相关性,且经多变量分析结果发现,KRAS基因突变、肝转移及肿瘤低分化是预后不佳的独立危险因素。结论 KRAS基因遗传变异与患者的肝脏转移及大肠癌低分化存在相关性,且KRAS基因突变、肝转移及肿瘤低分化对预后存在影响,需及早进行靶向治疗,提高预后。

Ⅳ期结直肠癌轻微症状患者原发灶切除和KRAS基因突变对其预后的影响

目的:探讨Ⅳ期结直肠癌轻微症状行原发灶切除患者KRAS基因突变情况,阐明其对预后的影响。方法:收集46例Ⅳ期结直肠癌轻微症状患者的临床资料,所有患者均行原发灶切除,留取手术切除的肿瘤组织标本,采用直接测序法检测患者KRAS基因突变情况,并进行为期5年的随访,分析Ⅳ期结直肠癌患者原发灶切除和KRAS基因突变对预后的影响,对可能影响预后的临床病理因素进行生存分析。结果:46例患者中,KRAS基因突变20例,突变率为43.4%,其中12密码子突变发生频率最高(95.7%)。KRAS基因突变与肿瘤原发部位和肿瘤的多发转移有密切关联(P<0.05)。Kaplan-Meier生存曲线及单变量分析,原发灶切除术后KRAS基因野生型患者中位生存时间为58.4个月,KRAS基因突变型患者中位生存时间为42.2个月,组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。右半结肠癌患者中位生存时间为34.2个月,左半结肠癌患者中位生存时间为58.3个月,组间比较差异有统计学意义(P<0.05)。癌细胞的肝、肺和多发转移与结直肠癌患者术后预后不良有关(P<0.05)。Ⅳ期结直肠癌轻微症状患者术后中位生存时间为39.6个月。结论:Ⅳ期结直肠癌轻微症状患者原发灶切除术后,左半结肠癌患者及右半结肠癌患者生存时间均有延长趋势,右半结肠癌患者预后较左半结肠癌患者差。结直肠癌患者KRAS基因突变与肿瘤原发部位和肿瘤的多发转移有关联,转移部位影响手术预后。

首创性药物索托拉西的研制启示

2021年5月,美国FDA批准了安进公司研制的抗肿瘤药物索托拉西上市,成为全球第一个治疗携带有KRAS^(G12C)变异的中晚期非小细胞肺癌患者的靶向药物。大约30%的人类肿瘤发生KRAS^(G12C)的变异,被称作肿瘤发生和发展的永动机。尽管KRAS变异与肿瘤的密切相关已知近40年,但以KRAS为靶标研制药物的成效甚小。索托拉西的批准上市是个划时代的突破,颠覆了非可药性靶标难以成药的固有偏见。构建分子结构作为新药研发链的最关键的环节,本文从药物化学视角解读安进公司的科学家成功之路,揭示其创新理念以及如何娴熟地运用药物研究中的各种平台技术,使国内新药研发人员从中得到有益的启示。