Kirsten大鼠肉瘤病毒基因同源物突变非小细胞肺癌内科治疗现状与展望

近年来,靶向药物治疗和免疫检查点抑制剂的临床应用极大地改变了晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗格局。表皮生长因子受体和间变性淋巴瘤受体酪氨酸激酶等驱动基因改变NSCLC的TKI靶向治疗均已取得了良好临床疗效,而Kirsten大鼠肉瘤病毒基因同源物(KRAS)作为较早发现和突变频率较高的癌基因之一,其靶向药物治疗研究进展缓慢,法尼基转移酶抑制剂、KRAS信号通路下游蛋白抑制剂等靶向治疗研究均未取得预期结果,使得KRAS长期以来被定义为"不可成药的靶点"。KRAS蛋白作为分子开关,通过与三磷酸鸟苷结合而被激活,引发系列级联反应,在细胞增殖和有丝分裂中发挥作用。KRAS突变的NSCLC患者对内科系统性治疗反应性差,预后不佳。随着对KRAS晶体结构认识的不断深入,研究者发现了KRAS潜在的治疗位点,进而开发出了多个直接针对KRAS的靶向药物,尤其是KRAS G12C抑制剂,如AMG510(sotorasib)和MRTX849(adagrasib),其临床试验获得了令人鼓舞的结果。文章在系统介绍KRAS突变NSCLC患者临床特征及内科治疗方法的基础上,重点就KRAS靶向治疗的研究进展进行了总结和展望。

mTORC1抑制剂增强KRAS突变型肺癌细胞对化疗药物敏感性药效及机制研究

目的:探讨Kirsten大鼠肉瘤病毒基因同源物(KRAS)突变型肺癌细胞对化疗药物敏感性降低的机制及哺乳动物雷帕霉素靶蛋白1(m TORC1)抑制剂增强KRAS突变型肺癌细胞对化疗药物敏感性药效及机制。方法:选取在本院就诊并确诊为KRAS突变型非小细胞肺癌的患者53例,通过Q-PCR及Western blot检测患者肿瘤病变部位m RNA及蛋白水平m TORC1相关因子的表达,对比产生耐药及未产生耐药患者体内以上因子的差异。构建KRAS突变型肺癌细胞,采用MTT及Western blot检测不同浓度m TORC1抑制剂或m TORC1抑制剂与顺铂联合使用对KRAS突变型肺癌细胞的抑制增殖、m TORC1活性底物S6K和4EBP1的磷酸化(p)水平的作用。结果:与未耐药KRAS突变型肺癌患者相比,耐药患者体内m RNA及蛋白水平m TORC1相关因子的表达均显著上升(P<0.05);低浓度m TORC1抑制剂即可对KRAS突变型肺癌细胞有明显抑制增殖作用(P<0.05),呈剂量依赖性;且同浓度m TORC1抑制剂与顺铂联合使用时抑制细胞增殖作用显著增加(P<0.05)。KRAS突变型肺癌细胞给予顺铂刺激时,P-4EBP及P-S6K水平显著提高(P<0.05),m TORC1被显著激活,这一升高可被m TORC1抑制剂降低(P<0.05)。结论:KRAS突变型肺癌患者对化疗药物敏感性的产生可能与m TORC1的激活有关,m TORC1抑制剂可以通过抑制m TORC1的激活增强KRAS突变型肺癌患者对化疗药物敏感性;且顺铂与m TORC1抑制剂联合使用具有更好的抑制KRAS突变型肺癌细胞增殖的作用。

免疫检查点抑制剂治疗驱动基因阳性晚期非小细胞肺癌的研究进展

免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors,ICIs)已成为晚期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)的重要治疗方法,但其在驱动基因阳性患者中的疗效仍存在争议。现有研究显示:ICIs的疗效可能与不同的驱动基因类型、程序性死亡蛋白-配体1(programmed cell death-ligand 1,PD-L1)表达水平、肿瘤突变负荷(tumor mutational burden,TMB)等相关,同时可能需要参考其他因素,如临床特征、免疫细胞密度等。ICIs单药或联合治疗可能会在一部分驱动基因阳性NSCLC患者中发挥作用,但仍需要进一步研究来筛选出这些患者,这或许是晚期NSCLC治疗未来发展的一个重要方向。