Kv1.5钾离子通道抑制剂抗心房纤颤研究进展

心房纤颤(AF)是常见室上性快速心律失常,可单独发病,亦可与心力衰竭、心肌梗死等伴发。胺碘酮与多非利特等临床常用药物,仅能减少AF发作次数与时间,很难使其恢复正常窦性节律,且因其选择性差,可诱发严重室性心律失常。因此,研发新型抗AF药物十分迫切。Kv1.5钾离子通道仅在心房肌表达,选择性强,可望成为抗AF药物设计的高选择性靶标。现综述Kv1.5钾离子通道抑制剂抗AF的应用与作用机制,以期为抗AF药物研发与临床应用提供参考。

蜈蚣毒液中钾离子通道Kv4.1抑制剂SsTx-P2的分离和结构鉴定

目的:挖掘蜈蚣毒液中的电压门控钾离子通道Kv4.1多肽抑制剂,确定其一级结构,并对其空间结构进行建模分析。方法:利用离子交换层析和反相高效液相色谱对蜈蚣毒液的多肽组分进行分离纯化,通过全细胞膜片钳技术鉴定能够抑制Kv4.1通道的多肽;运用基质辅助激光解析电离-飞行时间质谱鉴定多肽的分子量,借助Edman降解测序和二维质谱测序确定多肽的一级结构;基于迭代线程装配细化在线分析建立多肽空间结构模型。结果:从蜈蚣毒液中分离纯化得到一条能够抑制Kv4.1通道的多肽SsTx-P2,分子量为6122.8,氨基酸序列为NH2-ELTWDFVRTCCKLFPDKSECTKACATEFTGGDESRLKDVWPRKLRSGDSRLKD-OH,其在1.0µmol/L浓度下能够抑制Kv4.1通道超过95%的电流。空间结构模型显示,多肽SsTx-P2拥有一个保守的螺旋结构。结论:本文通过分离纯化从蜈蚣毒液中得到一条多肽SsTx-P2,能够强效抑制钾离子通道Kv4.1,其空间结构具有一定的保守性。

Kv1.5钾离子通道阻滞剂的研究进展

Kv1.5钾离子通道仅在人心房肌中表达,因而特异性Kv1.5通道阻滞剂对心房具有高度选择性,不引发室性心律失常,故极有可能成为未来房颤治疗的新型主导药物之一。研究发现,Kv1.5通道阻滞剂对阵发性、持续性和永久性3种不同类型的房颤均有治疗作用,作用机制主要涉及延长心肌细胞动作电位复极时程和有效不应期。本文就Kv1.5通道的结构特点及其阻滞剂的研究进展进行综述,希望能为新型房颤治疗药物的研发提供一定线索和启示。

Kv1.3钾离子通道阻断剂抑制NLRP3炎症小体活化的研究

NLRP3炎症小体在炎症反应中发挥重要作用.为了探讨Kv1.3钾离子通道阻断剂对NLRP3炎症小体活化的抑制作用.通过体外培养THP-1细胞,佛波酯诱导其分化为巨噬细胞,LPS联合ATP刺激,试验组提前加入Kv1.3通道阻断剂ADWX-1和不同浓度的PAP-1干预,ELISA检测上清中炎性细胞因子IL-1β分泌,Western blotting检测IL-1β、caspase-1蛋白表达,免疫荧光检测ASC的表达和斑点的形成等试验进行研究.结果显示:浓度为100 pmol/L ADWX-1和不同浓度的Kv1.3通道阻断剂PAP-1(浓度分别为100 nmol/L,1μmol/L,10μmol/L)能够浓度梯度依赖的抑制THP-1细胞上清中细胞炎性因子IL-1β产生.浓度为100 pmol/L ADWX-1处理能够抑制IL-1β成熟片段p17的分泌,浓度为10μmol/L PAP-1处理能够抑制caspase-1切割片段p10的生成.THP-1细胞中LPS,ATP双刺激能够形成ASC斑点,浓度为10μmol/L PAP-1处理能够抑制ASC的表达和斑点的形成.

KV1.5钾离子通道阻滞剂的研究

KV1.5?钾离子通道只在心房肌中存在,因此?KV1.5通道的阻滞剂对心房的选择性很强,不会引起房性心律不齐,因此有望作为今后AF的主要治疗手段。实验证明KV1.5阻断剂能明显改善阵发性、持续性和永久性三种心房颤动,其作用机理包括增加人体心肌细胞动作电位复极时长和有效不应期。文章通过对 KV1.5的结构特征和阻滞剂的最新研究成果进行了总结,以期对研制出更好的药物起到一些启发作用。

PI3酶抑制剂LY294002对Kv1.5通道的抑制作用

超快速延迟外向性整流钾电流Ikur在心肌细胞动作电位复极过程有着重要的调控作用。Ikur电流的分子基础为Kv1.5通道，由KCNA5基因编码，到目前为止，仅在人心房细胞中发现有该电流，而没有在心室中发现，故减少Kv1.5电流可延长心房动作电位时程，阻止房颤发生，且避免出现室性心律失常。

昆虫内向整流钾离子通道的结构与功能

内向整流钾离子通道(inwardly-rectifying potassium channels, Kir)在动物体内承担着重要的生理功能。有关昆虫Kir的研究虽然不多,但近5年来却取得许多重要进展,本文就昆虫Kir近年来的研究进展进行评述。目前对昆虫Kir的研究主要集中在双翅目与半翅目,对基因组的分析以及基因克隆研究表明,昆虫Kir基因数量较少,远低于哺乳动物。双翅目的冈比亚按蚊Anopheles gambiae与埃及伊蚊Aedes aegypti有5~6个Kir基因,黑腹果蝇Drosophila melanogaster仅3个Kir基因,半翅目的褐飞虱Nilaparvata lugens与热带臭虫Cimex lectularius也只有3个Kir基因,而大豆蚜Aphis glycines的Kir基因数则减少到2个,第3个Kir基因的丢失可能与其马氏管的退化有关。系统进化分析表明昆虫Kir具有3个亚家族,但与哺乳动物的7个Kir亚家族没有直系同源关系。尽管如此,昆虫Kir具有与哺乳动物Kir类似的基本结构特征:由4个亚基组成四聚体通道,每个亚基具有2个跨膜区(TM1与TM2),TM1与TM2之间具K^+选择过滤序列。昆虫的Kir基因主要在唾液腺与马氏管中高水平表达,Kir抑制剂可阻断唾液腺与马氏管的分泌活性,从而影响昆虫的取食与排泄活动并使昆虫致死,说明这2类组织器官的分泌活性与Kir有关,Kir介导的K^+跨膜转运驱动了这类组织中上皮细胞的分泌活动。更为重要的发现是氟啶虫酰胺对褐飞虱Kir具有很高的阻断活性,并影响其唾液分泌与排泄功能,证明了Kir就是该杀虫剂的分子靶标。最后本文还对昆虫Kir研究中存在的科学问题进行了分析,展望了开发靶向Kir的新型杀虫剂的研究前景。

不同化学结构药物与hERG钾离子通道的相互作用

许多不同化学结构的药物可抑制hERG钾离子通道而引起QT间期延长和心律失常。本文首先介绍hERG钾离子通道在结构和功能上的独特之处,然后总结归纳了典型的具有hERG钾离子通道抑制作用的药物,深入分析其不同的作用模式特点,最后从结构上概括出hERG钾离子通道抑制剂所具有的共同特征,为今后在新化学实体设计中避免心脏不良反应提供有益的帮助。

K^+胁迫和K^+通道抑制剂对爪哇根结线虫诱导的巨型细胞的影响

用BaCl2作为钾通道抑制剂,与钾素营养胁迫和正常营养条件下进行对照,研究了3种条件对根结线虫感染诱导形成的巨型细胞的影响。组织病理学观察结果表明,钾通道抑制剂降低了巨型细胞对K+in通道K+的吸收效率,从而影响到巨型细胞中核酸和蛋白质的合成,也影响巨型细胞对糖类物质的转运。在K+缺乏胁迫下,巨型细胞对K+的吸收机制不同于其他2个处理条件下的巨型细胞对K+的吸收。

钙信号抑制剂加剧低钾胁迫对烟草幼苗光合特性及钾吸收的影响

【目的】研究低钾胁迫抑制钙信号传导对植株幼苗叶片光合特性及钾吸收的影响,为缓解作物的低钾胁迫提供理论依据。【方法】以烟草品种K326为试验材料进行了室内水培试验。烟草幼苗先在营养液正常钾(K^(+)5 mmol/L)和缺钾(K^(+)0.15 mmol/L)营养液中生长8天,然后在营养液中分别施加钙通道有机阻断剂Vp、钙通道无机阻断剂LaCl_(3)和钙离子螯合剂(EGTA)钙信号抑制剂,继续生长4天后取样,测定植株干鲜重、电导率、活性氧含量、叶片抗氧化酶活性、叶片光合特性等指标和植株地上、地下部钾素浓度及钾离子吸收相关基因表达量。【结果】(1)不添加钙通道抑制剂或螯合剂条件下,低钾胁迫的烟株地上部和根系干重较常钾水平显著降低了59.29%、39.82%,鲜重显著降低了51.58%、48.19%,除水汽压饱和亏外的其余5项光合特性指标显著降低,植株地上部和根系钾含量分别显著降低了39.31%和77.05%,而叶中可溶性蛋白、相对电导率、过氧化氢含量则显著增加,NKT2、NtKC1、NtHAK1、NtHAK5基因的相对表达量分别增加了2.09、3.32、3.23、12.34倍。(2)常钾水平下,3个钙抑制剂处理未明显影响地上部和根系干鲜重,而低钾水平下,钙抑制处理的地上部鲜重和干重显著高于无钙抑制剂对照。两个钾水平下,与各自对照相比,3个钙抑制剂处理的叶片相对电导率、活性氧积累量均显著增加,抗氧化酶SOD和POD活性、叶绿素含量显著减少,光合特性指标(除水汽压饱和亏外)明显降低。(3)两个钾水平下,3个钙信号抑制剂处理的烟株地上部和根系钾含量均显著低于其对照,低钾胁迫下平均降低幅度分别达到25.54%和53.36%。低钾胁迫下,钾离子通道基因NKT2、NtKC1和转运蛋白基因NtHAK1、NtHAK5在根系中的相对表达量分别平均降低了60.60%、50.62%、38.61%、69.79%,钙通道相关基因NtCNGC1和NtCNGC11在根中的相对表达量分别平均降低了95.36%和87.04%。【结论】低钾胁迫明显影响烟株幼苗生长、光合作用及对钾素的吸收和积累。低钾水平下,外施钙通道抑制剂或螯合剂可进一步降低烟草叶片抗氧化酶活性,减弱烟株叶片光合作用,并抑制根中钾吸收相关基因的表达和烟株对钾素的吸收。

Kv1.5钾离子通道阻滞剂的研究进展

钾离子的膜通道是心肌细胞膜中亚型最多、其表达受影响因素最多的离子通道,而超快速延迟整流钾电流(IKur)是仅在心房肌发现的钾通道电流,其离子通道的分子基础是Kv1.5钾离子通道。因此,抑制Kv1.5钾通道电流,可选择性延长心房肌动作电位时程及有效不应期,改善心房肌电重构和组织重构。本文就Kv1.5钾离子通道阻滞剂的结构类型及研究进展进行综述,旨在为新型房颤治疗药物的开发提供思路。

新结构Rho激酶抑制剂对离体胸主动脉血管环舒张作用及机制研究

目的评价2个全新结构小分子Rho激酶抑制剂J35242和J35243对离体大鼠胸主动脉血管环的舒张作用,并探讨其作用机制。方法利用离体大鼠胸主动脉血管环模型,分别用高浓度KCl和去甲肾上腺素(norepinephrine,NE)预刺激,评价化合物的舒张血管活性;通过各种工具药干预,观察化合物舒张血管作用的内皮相关机制、钾通道相关机制和钙离子相关机制。结果 J35242和J35243可以剂量依赖性舒张高浓度KCl和NE预收缩的血管环,并呈现一定的内皮依赖性;L-NAME和亚甲蓝可在一定程度上影响其舒张作用;化合物还明显抑制由细胞内钙释放和外钙内流引起的血管收缩,说明其可能通过阻断钙离子通道发挥舒张血管作用;另外两个化合物可能不是通过开放钾离子通道发挥舒张血管作用。结论 J35242和J35243在体外具有一定的舒张血管作用,并且J35242的作用要强于J35243,其机制可能依赖于血管内皮功能,另外可能与抑制平滑肌细胞钙离子通道,降低细胞内钙离子浓度相关。

SGLT2抑制剂舒张血管及机制的研究进展

钠葡萄糖协同转运蛋白-2(sodium-glucose co-transporter-2,SGLT2)抑制剂作为一种新型抗糖尿病药物,具有潜在的血管舒张作用。SGLT2抑制剂可能通过抑制SGLT2受体、抑制钠氢交换体、抑制血管平滑肌细胞增殖以及激活钾离子通道来调节血管张力、舒张血管。本文主要综述SGLT2抑制剂对血管的舒张作用及相关机制。

心房颤动与Kv1.5钾通道阻滞剂及其研究进展

心房颤动是临床常见的心律失常,药物是心房颤动的主要治疗方法。胺碘酮和心律平等药物虽然可以治疗和转复心房颤动,但长期应用会引起恶性心律失常和心脏外的副作用。抑制Kv1.5钾通道电流,可选择性延长心房肌动作电位时程及有效不应期,改善心房肌的电重构和组织重构。近年来关于Kv1.5钾通道及其阻滞剂的研究迅速发展并引起广泛关注。为进一步探讨Kv1.5钾通道是否可能成为心房颤动的治疗靶点,我们对目前相关研究进展作一综述。

CaN/NFAT抑制剂对自发性高血压大鼠T淋巴细胞Kv1.3钾通道的影响

目的研究钙调神经磷酸酶(CaN)/活化T细胞核因子(NFAT)抑制剂环孢素A(CsA)和VIVIT对自发性高血压大鼠(SHR)的T淋巴细胞电压依赖性钾离子通道(Kv1.3)的抑制作用。方法 2017年1月至2018年12月,共设立5组,初始每组10只大鼠,进入实验后:外购的12周龄健康雄性Wistar-Kyoto(WKY)大鼠为WKY组(n=3),外购同龄雄性SHR分为四组,不作处理的为SHR组(n=6),给予安慰剂(PLA)生理盐水、CaN/NFAT抑制剂CsA和VIVIT的分别为PLA组(n=6)、CsA组(n=5)和VIVIT组(n=4)。予以相应处理后,分离淋巴细胞,利用qRT-PCR技术和Western blot技术检测T淋巴细胞Kv1.3和TNF-α、IL-6的表达情况。结果 Kv1.3、IL-6、TNF-α的mRNA相对表达量在SHR组(3.139±0.305、3.015±0.423、2.586±0.284)较WKY组(1.002±0.075、1.014±0.195、1.003±0.097)升高(P均<0.05);在CsA干预组(1.643±0.125、1.515±0.152、1.606±0.064)和VIVIT干预组(1.780±0.236、1.638±0.168、1.676±0.166)较PLA组(3.148±0.250、2.809±0.307、2.649±0.299)显著下降(P均<0.05)。Kv1.3、IL-6、TNF-α的蛋白相对表达量在SHR组(0.796±0.153、0.907±0.153、0.719±0.033)较WKY组(0.391±0.075、0.359±0.066、0.351±0.036)升高(P均<0.05);在CsA干预组(0.425±0.078、0.464±0.147、0.423±0.092)和VIVIT干预组(0.573±0.073、0.617±0.067、0.504±0.097)较PLA组(0.914±0.171、0.921±0.138、0.774±0.070)显著下降(P均<0.05)。结论 SHR T淋巴细胞上有很多被激活的Kv1.3钾离子通道;CsA、VIVIT两种CaN/NFAT抑制剂对Kv1.3钾离子通道具有抑制作用。

小电导钙激活钾离子通道对心房颤动的影响

小电导钙激活钾离子(SK)通道是非电压依赖性的钾离子通道,细胞内钙离子可激活SK通道。由于SK通道主要表达在心房肌细胞中,且研究表明心房颤动(简称房颤)的发生与SK通道有关,SK通道抑制剂对房颤有潜在治疗作用,SK通道可能是房颤治疗的潜在靶点。

回药核心方油溶液对离体大鼠胸主动脉血管环的舒张作用及机制研究

目的:研究回药核心方油溶液对离体大鼠胸主动脉血管环的舒张作用及机制,为其用于心血管疾病的治疗提供参考。方法:取出大鼠胸主动脉血管环后浸泡于克氏营养液(K-H)中,以1×10^(-6)mol/L去甲肾上腺素(PE)或60 mmol/L氯化钾(KCl)致血管环收缩,采用生物信号采集分析系统测定0.020 4、0.040 8、0.061 2、0.081 6、0.102 0 mg/mL核心方油溶液对血管环的舒张作用,计算舒张率;分别以0.1 mmol/L一氧化氮合酶抑制剂左旋硝基精氨酸甲酯(L-NAME)、环氧合酶抑制剂吲哚美辛(INDO)、钾离子通道阻滞剂格列本脲(Gli)孵育血管环20 min后,测定上述5种质量浓度核心方油溶液对PE预收缩血管环的舒张作用,计算舒张率;试验均以K-H溶液为空白对照。结果:与空白对照比较,0.020 4~0.102 0 mg/mL核心方油溶液对PE、KCl预收缩血管环均有明显的舒张作用(P<0.05或P<0.01),且具有浓度依赖性。INDO预处理后可减弱核心方油溶液对PE预收缩血管环的舒张作用,舒张率较空白对照组差异无统计学意义(P>0.05);而Gli、L-NAME预处理不影响核心方油溶液对PE预收缩血管环的舒张作用,舒张率较空白对照组仍明显升高(P<0.05或P<0.01)。结论:核心方油溶液可呈浓度依赖性地舒张PE、KCl预收缩的胸主动脉血管环,其作用机制可能与激活环氧合酶途径有关。

蛇毒的神经毒素及其对神经传递的影响

蛇毒中含有200种以上的神经毒素,对神经递质的传递环节有高度特异的亲和力,能激活或阻断不同神经受体和离子通道,影响递质的释放和代谢,因此可用于受体和离子通道的研究,作为受体和离子通道鉴定和分类的科学依据,并可开发为治疗某些疾病的特效药。