Kv4钾通道及其相互作用蛋白KChIP2与心律失常

心肌细胞动作电位复极化异常与心律失常的发生有密切关系。Ito电流是参与心肌细胞动作电位复极化的重要离子流。Kv4.2或Kv4.3是形成Ito通道孔洞的亚基,而Kv4钾通道相互作用蛋白KChIP2则协助在胞质合成的Kv4.2或Kv4.3向细胞膜转运。Kv4钾通道及KChIP2在心肌细胞的表达、分布和功能的变化对心肌细胞Ito电流有重要影响。

辅助亚基KChIPs对Kv4钾通道的“钳制”调节作用

快速失活电压门控型钾通道对于神经元兴奋性发挥重要的调节作用,从而影响神经元的功能,如疼痛的信号传导等。拥有四个钙结合位点"EF-hand"的胞浆蛋白KChIPs(Kv channel-interac-ting proteins)属于神经钙感受器(NCS)家族,与Kv4(Shal)的α亚基共组装成为天然复合体,在神经元和心肌分别编码瞬间低阈值A型K+电流ISA(transient subthreshold A-type K+ current)和瞬间外向K+电流ITO(transient outward K+current)。辅助亚基KChIPs与Kv4N端的特异性结合有助于电压门控钾通道四聚体的形成和稳定,从而增加通道向细胞膜表面的转运,并调节通道的失活动力学和恢复速率等。本文基于近期解析出的Kv4N末端与KChIP1的复合晶体结构,着重阐述Kv4钾通道与其辅助亚基KChIPs的相互作用机制。在Kv4N端/KChIP1复合结晶体中,每一个KChIP1分子分别与两个邻近的Kv4N末端相结合,即单个KChIP1同时与周围的两个Kv4相互作用,而形成分子数比为4:4的"钳制"结构。Kv4和KChIPs相互作用的结构机制为基于结构的化合物设计以及治疗膜兴奋性相关疾病提供了基础。