LHCGR基因突变所致家族性男性限性性早熟家系分析暨文献复习

目的 报道1例家族性男性限性性早熟(FMPP)病儿及家族的临床特征及基因分析。方法 回顾性收集2022年4月就诊于徐州医科大学附属徐州儿童医院的1例3岁2个月FMPP病儿的临床资料,包括体格检查、实验室相结果等,并测序病儿及其父母外周血LHCGR基因的11个外显子编码区。结果 病儿自生后2个月起出现外生殖器阴茎增大,身高增长加速,现身高110.5 cm,双侧睾丸4 mL,阴茎长6.3 cm、横径3.5 cm,阴毛2期;血睾酮8.09 nmol/L,促性腺激素释放激素(GnRH)激发试验呈青春期前低水平表现;LHCGR基因的11号c.1118C>T,导致373位丙氨酸变为缬氨酸。病儿母亲检测到相同的基因突变位点,有多囊卵巢病史。结论 FMPP是外周性性早熟罕见病因,该病例临床表现典型,检测发现LHCGR基因杂合突变c.1118C>T(p.Ala 373 Val),母子具有相同基因型但表型不同,母亲为多囊卵巢病人,为该文献复习FMPP病因诊断、产前诊断及家系的遗传咨询提供依据。

由LHCGR基因杂合突变(M398T)所致家族性男性限性性早熟

【目的】总结由LHCGR基因激活性杂合突变导致的家族性男性限性性早熟(FMPP),提高临床医生对该病的诊治水平。【方法】报道3例经LHCGR基因突变分析确诊的FMPP病例,并对相关文献进行复习。【结果】病例1和病例3均为5岁男童,因外生殖器增大伴生长加速来诊。经相关检查临床诊断为外周性同性性早熟,其中,病例1有明显的家族史,4代中有6人(包括病例1的父亲,即病例2)有类似病史,成年身高在155～164.5 cm。LHCGR基因检测发现3例均存在LHCGR基因第11外显子相同的杂合点突变:c.1193T>C,导致第398位氨基酸由甲硫氨酸变为苏氨酸(M398T),而病例1的母亲和病例2的父亲不带有此突变。病例1经联用来曲唑和螺内酯治疗,症状好转。【结论】对散发型的FMPP,LHCGR基因突变分析可作为与其他男童同性外周性性早熟鉴别有效的工具。联用第三代芳香化酶抑制剂和抗雄激素制剂可有效缓解症状并改善成年身高。

鲁中肉羊 LHCGR 基因突变与其产羔数关联分析

为了揭示LHCGR基因g.75741060A>C和g.75748150A>G突变与鲁中肉羊产羔数的关系,该研究采用Sequenom MassARRAY○R SNP检测方法对384只鲁中肉羊LHCGR基因上述2个突变位点进行分型,并将分型结果与其产羔数进行关联分析。结果显示:LHCGR基因2个SNPs在鲁中肉羊中均表现为中度多态(0.25<PIC<0.5),且均处于Hardy-Weinberg平衡状态(P>0.05),野生型AA型均为优势基因型;关联分析表明,LHCGR基因g.75741060A>C突变可以显著提高鲁中肉羊第4胎产羔数(P<0.05),g.75748150A>G突变则会显著降低鲁中肉羊第4胎产羔数(P<0.05)。综上可知,LHCGR基因g.75741060A>C和g.75748150A>G突变可以影响鲁中肉羊产羔数,但存在不同的效应,在进行多羔鲁中肉羊的选育过程中需要根据不同突变对产羔数的效应进行合理选配。

绵羊LHCGR基因多态性与产羔数的关联分析

实验旨在探究绵羊LHCGR基因g.75709226G>T、g.75733123G>A、g.75737425T>C、g.75728068G>T位点多态性与绵羊产羔数之间的关系,以期为绵羊高繁殖力分子育种提供新的遗传标记。利用全基因组重测序结合Sequenom MassARRAY誖SNP技术对3个多羔绵羊品种(小尾寒羊、湖羊和策勒黑羊)和4个单羔绵羊品种(滩羊、萨福克羊、苏尼特羊和草原型藏羊)共768只绵羊LHCGR基因g.75709226G>T、g.75733123G>A、g.75737425T>C、g.75728068G>T位点的多态性开展检测,并与小尾寒羊产羔数进行关联分析。结果表明:LHCGR基因g.75709226G>T位点存在GG、GT、TT三种基因型,g.75733123G>A位点存在GG、GA、AA三种基因型,g.75737425T>C位点存在TT、TC、CC三种基因型,g.75728068G>T位点存在GG、GT、TT三种基因型,g.75709226G>T、g.75733123G>A位点的基因型频率和等位基因频率在单、多羔品种间均达到了差异极显著水平(P<0.01),g.75728068G>T位点的等位基因频率在单、多羔品种间达到了差异显著水平(P<0.05)。群体遗传学分析表明,g.75709226G>T位点在小尾寒羊、草原型藏羊、策勒黑羊、湖羊和滩羊中均表现为低度多态(PIC<0.25),在萨福克羊和苏尼特羊中表现为中度多态(0.25<PIC<0.5);g.75733123G>A位点在7个绵羊品种中均表现为低度多态;g.75737425T>C位点在7个绵羊品种中均表现为中度多态;g.75728068G>T位点在草原型藏羊中表现为低度多态,在其余品种中表现为中度多态。卡方适合性检验表明,g.75709226G>T、g.75733123G>A和g.75737425T>C三个位点在7个绵羊品种中均处于哈代-温伯格平衡状态(P>0.05);g.75728068G>T位点在苏尼特羊和滩羊中处于哈代-温伯格平衡状态(P>0.05),在其余5种绵羊中处于哈代-温伯格不平衡状态(P<0.05)。关联分析表明,g.75709226G>T位点多态性与小尾寒羊第1胎产羔数有显著关联(P<0.05),且前3胎中TT个体和GT个体产羔数均高于GG个体;g.75733123G>A位点多态性与小尾寒羊第1胎产羔数有显著关联,且前3胎中GA个体和GG个体产羔数均明显高于AA个体;g.75737425T>C、g.75728068G>T位点多态性与绵羊第1、2、3产羔数均无显著关联(P>0.05)。综上所述,LHCGR基因g.75709226G>T、g.75733123G>A位点可以作为小尾寒羊产羔性状选育的潜在分子标记,g.75737425T>C、g.75728068G>T两个位点不适合用于小尾寒羊产羔性状的选育。

4个绵羊品种LHCGR基因单核苷酸多态性分析

为探究绵羊LHCGR基因在4个绵羊品种之间的多态性与基因功能,本研究以杜泊羊、滩羊、小尾寒羊、滩羊和小尾寒羊杂交羊4个绵羊品种为研究对象,利用Sequenom MassARRAY®SNP技术对4个绵羊品种LHCGR基因g.75747421A>C、g.75748200T>A 2个位点进行检测,并利用相关生物信息学软件预测分析2个位点突变前后mRNA二级结构与其编码蛋白的理化性质、结构和蛋白互作等。结果表明,LHCGR基因g.75747421A>C位点在4个品种中存在3种基因型,分别是CC、CA和AA;g.75748200T>A位点在4个品种中存在AA、AT和TT 3种基因型;χ^(2)适合性检验表明,g.75747421A>C、g.75748200T>A 2个位点在4个绵羊品种中均处于Hardy-Weinberg平衡状态(P>0.05)。生物信息学分析表明,该基因编码蛋白的相对分子质量为73599.70,理论等电点为8.30,脂肪系数为98.90,总平均亲水性为0.191,推测该蛋白为疏水性蛋白;突变前后LHCGR基因的mRNA二级结构、编码蛋白二级结构及三级结构均发生了变化;蛋白互作的结果表明,与LHCGR蛋白相互作用的蛋白质主要包括骨形态发生蛋白15(BMP15)、嗜铬粒蛋白A(CGA)、甲羟戊酸激酶(MVK)、胆固醇侧链裂解酶(CYP11A1)、鸟嘌呤核苷酸结合蛋白α亚基(GNAS)等。本研究成功筛选出4个绵羊品种LHCGR基因多态位点,为绵羊繁殖力的标记辅助选择和育种提供一定的理论依据。

空卵泡综合征患者家系的LHCGR基因突变检测及系谱分析

目的探究促黄体生成素/绒毛膜促性腺激素受体(LHCGR)基因突变与空卵泡综合征(EFS)的关系,指导相关生殖疾病的诊治。方法通过基因测序对一例EFS的不孕症患者进行LHCGR基因突变和家系分析。结果该患者LHCGR基因第11外显子处存在纯合突变:chr2:48915113A>G,c.1823T>C,p.Leu608Pro,突变使LHCGR蛋白在第608位由亮氨酸(Leucine,Leu)突变为脯氨酸(Proline,Pro)。对该患者进行家系分析并对其家庭成员测序发现,父母在此位点属于杂合突变,先证者弟弟(46,XY。未育)属于纯合突变,先证者妹妹(育有一女孩、一男孩)属于杂合突变。结论LHCGR基因突变可导致EFS,进而导致相关生殖疾病的发生。

黄体生成素/人绒毛膜促性腺激素受体基因在人类生殖过程和生殖疾病中的作用

黄体生成素/人绒毛膜促性腺激素受体(LHCGR)基因在人类生殖过程和生殖疾病中具有非常重要的作用,该基因位于染色体的2p21位点,由10个内含子和11个外显子组成。LHCGR基因主要在性腺上表达,在许多乳房、肾上腺、脐带、大脑等非性腺组织上也有表达。LHCGR属于G蛋白偶联受体超家族中糖蛋白激素受体亚家族,LHCGR与人绒毛膜促性腺激素(HCG)和/或黄体生成素(LH)结合,参与性腺发育成熟,类固醇合成以及配子形成的调节。LHCGR基因易于突变,与多囊卵巢综合征(PCOS)、家族性男性性早熟(FMPP)、Leydig细胞发育不全(LCH)等多种生殖疾病有关。本文通过总结国内外关于LHCGR基因的相关研究,重点综述LHCGR基因在人类生殖过程和生殖疾病中的作用。

壮族与汉族rs13405728、rs12478601、rs13429458基因多态性与多囊卵巢综合征的相关性分析

目的探讨壮族与汉族THADA基因rs12478601、rs13429458、LHCGR基因rs13405728基因多态性与多囊卵巢综合征(PCOS)的相关性。方法选取2013年4月至2014年4月广西人口和计划生育研究中心收治的150例壮族PCOS患者及150例汉族PCOS患者作为研究对象。将其设为PCOS组。另选取同期广西人口和计划生育研究中心收治的300例因男性不育(无精子或严重少、弱精)及因输卵管因素就诊的壮族、汉族已婚妇女作为对照组。检测两组THADA、LHCGR基因多态性,以及体重指数(BMI)、催乳素(PRL)、雌二醇(E_2)、胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)水平。结果 PCOS组rs13405728位点T等位基因频率、rs12478601位点C等位基因频率、rs13429458位点G等位基因频率高于对照组,差异具有统计学意义(P<0.05)。LHCGR、THADA基因多态性与POCS呈弱正相关。PCOS组中壮族与汉族rs13405728位点、rs12478601位点的TC+CC基因型以及rs13429458位点的TG+GG基因型临床指标中BMI、PRL、HOMA-IR均高于TT基因型,差异具有统计学意义(P<0.05)。POCS组中壮族不同基因型的临床生化代谢特征与汉族一致。结论壮族与汉族rs13405728、rs12478601、rs13429458基因多态性与POCS发生有关,可能是壮族、汉族POCS的3个易感基因位点,但是壮族与汉族POCS患者临床生化特征在基因多态性上没有显著差异。

家族性男性性早熟一家系LHCGR基因突变分析

目的报告1例家族性男性性早熟（familial male-limited precocious puberty，FMPP）患儿的临床特点，并对其黄体生成素受体基因（LHCGR）进行突变分析。方法收集1例3．1岁FMPP患儿的临床资料，包括性征检查、促性腺激素释放激素兴奋试验、血清睾酮检测及骨龄检查等。对患儿及其父母外周血白细胞LHCGR基因的11个外显子进行PCR扩增和DNA直接测序。结果患儿为男性，身高116．8cm（＋5．1s），外阴发育2期，双侧睾丸8mL，阴茎8．5cm×2．5cm，睾酮2310ng／L，骨龄9岁，垂体兴奋试验显示黄体生成素峰值2．66IU／L，卵泡刺激素峰值1．03IU／L，符合外周性性早熟的临床表现。PCR扩增片段直接测序显示患儿LHCGR基因第11外显子1703C〉T突变，导致568位氨基酸由丙氨酸替换为缬氨酸。用芳香化酶抑制剂半年后，患儿的骨龄得到控制。患儿父亲检测到相同的基因突变位点，但未出现青春发育异常。结论FMPP是外周性性早熟的罕见病因。本病例有典型的临床表现，检测发现其LHCGR基因杂合突变C．1703C〉T（Ala568Val），为国内首次发现。父子具有相同突变基因但表型不同，提示FMPP具有不一致的表现度。

LHCGR基因突变(Asp578His)致家族性男性性早熟1例临床特点及基因分析

该文报道1例由LHCGR基因激活性杂合突变导致的家族性男性性早熟(FMPP)患儿的临床特点及基因分析。患儿为男性,婴儿时期出现了外生殖器增长过快、生长加速,伴阴毛及阴茎勃起,结合患儿性征检查、促性腺激素释放激素兴奋试验、血清睾酮检测及骨龄检查等结果,临床诊断为外周性性早熟。随后对患儿及其父母的性早熟相关基因进行检测。基因测序结果提示患儿黄体生成素/绒毛膜促性腺激素受体(LHCGR)基因第11外显子1732G>C突变,导致578位氨基酸由天冬氨酸变为组氨酸,该突变是1个未见文献报道的新突变,且父母基因检测结果未见异常。联用第3代芳香化酶抑制剂来曲唑和抗雄激素制剂螺内酯治疗半年后,患儿症状得到控制。该研究结果扩展了LHCGR基因突变谱,为FMPP病因诊断及家系的遗传咨询和产前诊断提供了分子依据。

LHCGR新变异致Leydig细胞发育不全患儿的基因诊断

目的:分析1例Leydig细胞发育不全患儿的临床特征和LHCGR基因变异,明确其遗传学病因,为家系的遗传咨询和产前诊断提供依据。方法:应用全外显子测序技术检测患儿的致病基因,应用PCR结合Sanger测序的方法进行家系验证和产前诊断。结果:测序结果显示患儿的LHCGR基因存在c.265A>T(p.Ile189Leu)和c.422T>C(p.Val141Ala)复合杂合变异,其父亲携带c.265A>T(p.Ile189Leu)杂合变异,母亲携带c.422T>C(p.Val141Ala)杂合变异,患儿的2个变异分别来源于父亲和母亲。产前诊断结果显示胎儿为LHCGR基因c.265A>T(p.Ile189Leu)杂合变异携带者。结论:LHCGR基因c.265A>T(p.Ile189Leu)和c.422T>C(p.Val141Ala)变异可能为患者的致病原因。

两个FSHR基因新突变导致的卵巢抵抗综合征研究

目的探讨两个高促性腺激素闭经同时窦状卵泡数目正常家系的遗传学病因，为遗传咨询及生育指导提供依据。方法应用PCR—Sanger测序的方法对2个高促性腺激素闭经家系促性腺激素受体基因（FsHR和LHCGR）进行检测，在找到可疑致病突变的情况下进行家系分析，并对该可疑突变进行生物信息学分析，预测其致病性。结果家系1和家系2先证者FSHR基因分别存在尚未报道的c．419delA（P．Lysl40Argfs’16）纯合突变和12．1510C〉T（P．Pr0504Ser）纯合突变。通过家系分析及生物信息学分析，该2个突变均为致病突变的可能性大，文献回顾这两个家系患者均为卵巢抵抗综合征而非卵巢早衰。结论发现两个卵巢抵抗综合征家系的FSHR基因新突变，丰富了FSHR基因突变谱，同时为家系遗传咨询和生育指导提供了依据。

家族性男性性早熟五例临床及遗传学分析

目的:分析5例家族性男性性早熟(familial male-limited precocious puberty,FMPP)患者的临床及遗传学特征。方法:收集5例FMPP病例的临床资料、实验室及影像学检查结果,应用全外显子组测序分析患者致病基因,确定可疑变异位点后对家系成员行Sanger测序验证。结果:5例患者中4例为儿童,1例为成人。4例患儿均因性发育过早来就诊,发病年龄<4岁,血清睾酮升高,黄体生成素(LH)及卵泡刺激素(FSH)处于青春期前水平,促性腺激素释放激素(GnRH)激发试验提示为外周性性早熟。基因检测发现5例患者LHCGR基因均存在变异,其中前4例患者携带相同的c.1713G>C(p.M571I)杂合突变,病例5携带c.1741T>C(p.C581R)杂合突变。给予4例患儿口服抗雄激素制剂及第三代芳香化酶抑制剂,均治疗有效。结论:LHCGR基因c.1713G>C为尚未报道的新变异,拓展了LHCGR基因突变谱。给予FMPP患儿比卡鲁胺联合第三代芳香化酶抑制剂治疗,可改善临床症状并延缓骨骺进展。

空卵泡综合征研究进展

空卵泡综合征(EFS)是一种在体外受精(IVF)中即使对卵巢有足够的刺激,卵泡大小发育正常,但反复对卵泡进行抽吸和冲洗后,也无法从成熟的卵泡中回收到卵母细胞的综合征。随着辅助生殖技术逐渐的普及,空卵泡综合征发生的病例数亦有上升趋势,其病因及治疗方法的探究也逐渐深入。本文就空卵泡综合征的研究进展进行综述。