Peutz-Jeghers综合征研究进展

Peutz-Jeghers综合征(Peutz-Jeghers syndrome,PJS)又叫色素沉着息肉综合征,伴有口腔黏膜、口周皮肤等部位色素斑及胃肠道错构瘤性息肉,是一种由丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(LKB1/STK11)胚系突变导致的常染色体显性遗传性疾病。大部分患者皮肤黏膜色素斑的临床表现早于胃肠道息肉。近年来因口腔黏膜及口周皮肤色素斑前来口腔科就诊的患者数逐渐增多,患者并无自觉症状,经胃肠道检查后才确诊。为了使口腔科医务工作者能更好的了解、诊断Peutz-Jeghers综合征,本文从病因、肿瘤易感性、临床表现、诊断、检查及治疗、预防方面对PJS进行阐述和总结。

Peutz-Jeghers综合征的研究进展

Peutz-Jeghers综合征(PJS)是一种常染色体显性遗传性疾病,伴有黏膜色素沉着和胃肠道错构瘤性息肉。PJS息肉可发生于整个胃肠道,但多发生于小肠。目前多认为PJS由位于染色体19p13.3的STK11基因突变所致。本文就PJS的致病基因、病理特征、临床诊治等方面的研究进展作一综述。

儿童Peutz-Jeghers综合征家系的基因突变

目的 Peutz-Jeghers综合征是少见的常染色体显性遗传性疾病,患者特征性临床表现为口唇黑斑和肠道多发错构瘤性息肉。LKB1/STK11基因胚系突变与Peutz-Jeghers综合征的发病有密切关系。文中探讨1例Peutz-Jeghers综合征家系LKB1/STK11基因的病理性突变。方法收集家系成员外周血,提取DNA,采用多重连接依赖性探针扩增(multiplex liga-tion-dependent probe amplification,MLPA)、PCR-变性高效液相色谱(denaturing high performance liquid chromatography,DHPLC)、DNA测序等方法分别检测LKB1/STK11基因大片段缺失、碱基突变、碱基插入和缺失。同时收集250名正常人外周血,提取DNA,用PCR-DHPLC筛查验证突变位点在正常人群中的分布。用生物信息学分析突变位点对编码蛋白质结构和功能的影响。结果家系中2名受累成员均携带LKB1/STK11基因c.924G>C位点的病理性胚系突变,导致Trp308Cys错义突变。结论 LKB1/STK11基因c.924G>C位点的病理性胚系突变是此家系的致病性因素。Peutz-Jeghers综合征家系中LKB1/STK11基因的胚系突变筛查可作为一种有效的手段来预测风险。

口周色素沉着-肠道息肉综合征致病基因STK11突变的分析

目的:探讨4个口周色素沉着-肠道息肉综合征(Peutz-Jeghers syndrome,PJS)先证者STK11基因的胚系突变。方法:采用PCR和DNA直接测序的方法检测4个PJS先证者STK11基因前8个外显子的胚系突变。结果:在所有PJS患者均检测到STK11基因的一个胚系突变,此突变位点位于内含子7(7bp),该处发生了G→G/C杂合突变。结论:该研究中所有PJS患者均存在STK11基因胚系突变,但突变发生率均较国外报道低(30%～80%),提示可能存在遗传异质性。

STK11致病基因突变致Peutz-Jeghers综合征患儿家系分析

目的分析Peutz-Jeghers综合征患儿家系临床特征及STK11致病基因特征。方法分析患儿的临床特征并采集该例患儿及其父母外周血,提取基因组DNA,针对STK11基因所有外显子及外显子和内含子交界处进行PCR扩增测序。50位正常个体作为对照。结果先证者具有典型的Peutz-Jeghers综合征临床特征,测序分析证实在STK11基因外显子存在一致病性移码突变(c.698-699insG),其表型正常的双亲均未检测出此突变。患儿于STK11基因第2内含子处存在杂合374+24G>T基因多态位点,患儿父亲、母亲分别于该位点存在杂合,纯合基因多态位点;患儿于第7内含子处存在杂合920+7G>C基因多态位点,患儿父亲有相同杂合基因多态位点,母亲无该基因多态位点。在1例健康个体中发现新的杂合597+14_597+22ins1G基因多态位点。结论该例Peutz-Jeghers综合征患儿自发STK11致病性突变,患儿伴随374+24G>T,920+7G>C两个基因多态位点。

Peutz-Jeghers综合征研究进展

Peutz-Jeghers综合征(Peutz-Jeghers syndrome,PJS)是一种以皮肤黏膜色素沉着、胃肠道多发息肉、家族遗传性为主要特征的常染色体显性遗传病,丝氨酸-苏氨酸激酶11/肝激酶B1(STK11/LKB1)基因突变被认为与该病的发生密切相关。PJS患者罹患肿瘤的风险较常人更高。目前针对PJS胃肠道息肉的治疗主要包括内镜及手术治疗。本文就近年来PJS的研究进展作一概述。

Peutz-Jeghers综合征一家系STK11基因突变分析

目的研究1个Peutz-Jeghers综合征家系的STK11基因突变情况。方法收集该家系详细的临床资料，外周血提取基因组DNA，PCR扩增STK11基因的9个编码外显子，通过PCR扩增产物直接测序法对该家系患者、正常成员和100名无血缘关系的正常人进行STKll基因突变检测。结果在该家系患者STK11基因的第8外显子上发现错义突变p．F354L（c．1062C〉G），而家系中正常成员和家系外100名正常人中均未能发现该突变。结论STK11基因错义突变P．F354L可能是导致此家系中患者临床表现的特异突变。

Peutz-Jeghers综合征家系LKB1/STK11基因突变分析

目的分析Peutz-Jeghers综合征(PJS)家系致病基因的突变。方法收集一个PJS家系成员三代9例的外周血,采用多重连接信赖性探针扩增和PCR-DNA测序方法检测LKB1基因大片段缺失、碱基突变、碱基插入和缺失。同时收集250例正常人外周血,PCR-变性高效液相色谱筛查验证突变位点在正常人群中的分布。生物信息学分析突变位点对编码蛋白质结构和功能的影响。结果先证者及另2例家系受累成员均携带LKB1基因C.48G>T的同义突变,其家系正常人和250例正常人群中无LKB1基因C.48G>T突变位点。生物信息学分析结果显示,此突变可导致新的剪接调控位点产生,使mRNA的剪接发生改变,最终影响蛋白质的结构和功能。结论 C.48G>T位点的突变可能是一种病理性胚系突变,mRNA的剪接调控异常改变可能是此家系的致病性因素。

Peutz—Jeghers综合征一例STK11基因序列分析

目的探讨Peutz—Jeghers综合征（PJs）患者STK11基因突变情况，为该病的基因诊断与遗传咨询提供分子生物学依据。方法提取PJS家系成员（包括1例女性PJS患者及其双亲和妹妹）和100例正常对照外周血白细胞基因组DNA，PCR扩增STK11基因的全部外显子并行DNA测序。结果检测到患者STK11基因中第1外显子217位碱基发生T→A的杂合突变，导致编码蛋白73位的半胱氨酸被色氨酸替代，患者父母及与家系无血缘关系的100名正常对照均未发现此突变，提示C73S为一种新生种系突变。结论STK11基因C73S新生错义突变是导致该例PJS患者的特异突变。

Lkb1维持造血干细胞稳态及其机制研究进展

造血干细胞(haematopoietic stem cells,HSCs)具有自我更新功能,可分化成多系血细胞。微环境、活性氧(reactive oxidative species,ROS)、细胞周期调控分子和能量代谢等对HSCs的稳态具有调节作用。抑癌基因Lkb1,又名STK11(serine threonine protein kinase 11),在多种细胞内磷酸化激活蛋白激酶AMPK(AMP-activated protein kinase),调节机体代谢和细胞增殖。近期研究发现,Lkb1在HSCs的代谢调控及稳态维持中发挥重要作用。对Lkb1在HSCs数量、功能、代谢的稳态维持中的作用研究进展进行综述。

LKB1/AMPK/mTOR信号转导通路在子宫内膜癌发病机制中的研究

目的:探讨LKB1/AMPK/mTOR信号转导通路在子宫内膜癌发生及发展中的作用。方法:以30例正常增殖期子宫内膜组织为对照组,子宫内膜癌、子宫内膜非典型增生组织各30例为实验组,免疫组化方法检测各组子宫内膜组织中LKB1、AMPK、mTOR表达情况。结果:子宫内膜癌组LKB1和AMPK的表达均低于非典型增生组及增殖期子宫内膜组,而非典型增生组LKB1和AMPK的表达均低于增殖期子宫内膜组,差异均有统计学意义(P<0.05)。子宫内膜癌组mTOR表达高于非典型增生组及增殖期子宫内膜组(P<0.01),而非典型增生组mTOR表达高于增殖期子宫内膜组(P<0.01)。在增殖期子宫内膜、子宫内膜非典型增生及子宫内膜腺癌中,LKB1与AMPK表达呈正相关(P<0.01),LKB1、AMPK与mTOR表达呈负相关(P<0.01)。LKB1、AMPK表达与子宫内膜样腺癌的组织学分级相关,与年龄、FIGO分期无关;而mTOR表达则与子宫内膜样腺癌组织学分级及绝经状态有关,与患者年龄及手术病理分期无关。结论:证实了LKB1/AMPK/mTOR信号转导通路在子宫内膜癌发生及发展中发挥重要作用。