Foretinib衍生物LWK-126在不同种属肝微粒体中的代谢稳定性研究

目的:建立测定肝微粒体中Foretinib衍生物LWK-126质量浓度的方法,研究其在大鼠、比格犬、人肝微粒体中的代谢稳定性。方法:采用体外肝微粒体孵育体系,将LWK-126分别溶于由还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸溶液启动的大鼠、比格犬、人肝微粒体孵育体系中,于37℃水浴下分别孵育0、5、10、20、30、60 min时加入含内标(1μg/mL甲苯磺丁脲)的乙腈终止反应,并采用超高效液相色谱-串联质谱法检测各孵育体系中LWK-126的质量浓度。以Waters BEH C_(18)为色谱柱,以水(含0.01%甲酸)-乙腈(含0.01%甲酸)为流动相进行梯度洗脱,流速为0.4 mL/min,柱温为30℃,进样量为2μL;离子源为电喷雾电离源,采用正离子模式采集,扫描范围为m/z 50→1 200。以孵育0 min时LWK-126的质量浓度为参照,计算其在不同孵育体系中的剩余百分率与酶动力学参数。结果:LWK-126检测质量浓度的线性范围为0.05~15μg/mL(R^(2)=0.999 2),定量下限为0.05μg/mL,最低检测限为0.01μg/mL,精密度、准确度、提取回收率和基质效应均符合生物样品定量分析的要求。LWK-126在人、大鼠、比格犬肝微粒体中孵育60 min后的剩余百分率分别为(33.17±4.52)%、(3.14±6.73)%、(1.38±5.85)%,半衰期分别为33.15、11.76、5.62 min,清除率分别为38.45、118.81、245.76μL/(min·mg)。结论:成功建立了肝微粒体中LWK-126质量浓度的测定方法。LWK-126在不同种属肝微粒体中的代谢稳定性排序依次为人>大鼠>比格犬。

c-Met抑制剂LWK-126在人工胃肠液中的稳定性研究

目的研究LWK-126在人工模拟胃肠液中的稳定性,为其代谢稳定性研究提供基础。方法采用RPHPLC法测定LWK-126在人工胃肠液放置0、0.5、1.0、1.5、2.0、3.0、4.0、6.0、8.0 h后的含量,计算其降解剩余百分含量。结果LWK-126质量浓度在0.25~12μg·mL^-1(r=0.9992,n=7)与峰面积成良好线性关系,在37℃空白人工胃肠液(不加酶)及人工胃肠液中的降解剩余百分率均大于93.51%。结论LWK-126在模拟人体胃肠道环境的溶液中较稳定,不会发生明显降解,不易受胃蛋白酶和胰蛋白酶的影响。

抗肿瘤化合物LWK-34的药动学研究及其体内代谢分析

目的:测定抗肿瘤化合物LWK-34经灌胃和注射给药后在大鼠体内血浆的浓度变化,并分析其在大鼠体内的可能代谢产物,为该化合物的成药性评价及后续化合物结构修饰提供基础。方法:大鼠在给药后不同时间点剪尾采血,采用高效液相色谱-串联质谱法(LC-MS)检测大鼠体内LWK-34的血药浓度,GraphPad Prism 7.0软件绘制药时曲线,并用DAS 2.0软件进行动力学参数拟合,计算主要的药动学参数。同时建立超高效液相色谱-四极杆-飞行时间质谱(UPLC-Q-TOF/MS)技术对比分析空白血浆和血浆样品的总离子流图,结合UNIFI代谢产物预测、筛查软件,对经大鼠灌胃后的代谢产物进行分析。结果:LWK-34体内吸收较慢且消除速率快,口服生物利用度较低,仅为3.38%。同时,通过对比分析血浆样品与空白血浆总离子流图,共推测出5个可能的代谢产物。结论:这是较为系统地对LWK-34进行药动学和体内代谢产物鉴定的报道,通过参考药动学数据及推导出的可能代谢产物,为深入了解LWK-34的体内代谢规律及后期结构修饰提供依据。

轻量级核心在HPC中的应用现状研究

本文对HPC中轻量级核心的背景、特点、发展现状进行了总结介绍,典型分析了Cray XT3 Catamount、Cray XT4 CNL以及IBM BG/L CNK等LWK的结构设计和运行机制,最后对LWK的发展进行了总结展望。

废弃磷尾矿用作路面基层材料的试验研究

简要分析废弃磷尾矿的环境影响情况 ,表明其作为路面基层材料和路基填料是安全的。通过试验提出石灰粉煤灰 (简称“二灰”)稳定和石灰粉煤灰水泥综合稳定 ,以及结合正交设计方法提出掺外加剂的二灰稳定废弃磷尾矿的优选配合比 ,分析影响混合料强度的诸多因素 。