乳糖化-去甲斑蝥素纳米粒在大鼠体内的药动学研究

目的:研究乳糖化-去甲斑蝥素(lactosyl-norcantharidin,Lac-NCTD)水溶液及纳米粒2种制剂在大鼠体内药动学特征。方法:建立测定大鼠血浆中Lac-NCTD的HPLC检测法,并用3P97软件进行药动学拟合。结果:Lac-NCTD能与血浆中其他成分较好分离,在0.1～100μg/mL范围内线性关系良好。与Lac-NCTD水溶液相比,Lac-NCTD纳米粒的AUC及t1/2β显著增加,分别为Lac-NCTD水溶液的8.96倍和1.68倍,清除率显著降低(P<0.01)。结论:与水溶液相比,Lac-NCTD制备成纳米粒制剂后能显著改变药物在大鼠体内的药动学特征,延长了药物在体内的循环时间,有利于更好地发挥抗肿瘤效果。

肝靶向去甲斑蝥素修饰物的合成及其纳米粒的制备

目的合成乳糖化-去甲斑蝥素作为主动肝靶向性修饰物,并将其制成纳米粒。方法利用乙二胺为连接臂合成乳糖化-去甲斑蝥素修饰物,并考察其相关理化性质;采用离子诱导法制备乳糖化-去甲斑蝥素壳聚糖纳米粒,以粒径分布、包封率、载药量为综合指标,正交设计优化载药纳米粒的制备工艺,并考察其体外释放特性。结果乳糖化-去甲斑蝥素是一种具有良好水溶性的多羟基化合物,其合成产率为68.35%;经优化工艺制备的乳糖化-去甲斑蝥素的纳米粒的平均粒径(149.46±1.79)nm,包封率(80.29±0.56)%,载药量(9.58±0.09)%,其体外释药遵循Higuchi方程。结论乳糖化-去甲斑蝥素合成简单,产率高,其纳米粒体外释放具有良好的缓释特性。

乳糖化-去甲斑蝥素纳米粒的肝靶向抗癌活性研究

目的研究新型的乳糖化-去甲斑蝥素纳米粒(Lac-NCTD-NPs)的体内外抗癌活性。方法通过MTT法考察去甲斑蝥素(NCTD)、乳糖化-去甲斑蝥素(Lac-NCTD)及Lac-NCTD-NPs对肿瘤细胞株HepG2、SMMC-7721和SGC-7901的细胞毒作用和半乳糖化小牛血清(Gal-FBS)的竞争性抑制作用;采用HPLC法评价肝肿瘤细胞SMMC-7721对Lac-NCTD的摄取效果;通过H22荷瘤小鼠模型考察药物体内对肝癌的抑制作用。结果体外细胞毒试验结果显示,对HepG2和SMMC-7721细胞,培养48 h时Lac-NCTD-NPs的IC50最低,细胞毒作用最强,其次是Lac-NCTD,且均能显著地被Gal-FBS抑制;对SGC-7901细胞,Lac-NCTD-NPs和Lac-NCTD的细胞毒作用并不比NCTD强,且不受Gal-FBS的影响;培养12 h后SMMC-7721对Lac-NCTD的摄取量为3.89μg(7.02×10-3μmol,1×106个细胞);小鼠体内抑瘤实验结果显示Lac-NCTD-NPs中剂量的抑瘤率为63.9%,显著高于相同浓度的NCTD和Lac-NCTD。结论Lac-NCTD-NPs能有效地靶向于肝肿瘤组织,抑制肿瘤的生长,是一种强的具有体内外抗癌活性的新型肝靶向性制剂。

乳糖化-去甲斑蝥素磷脂复合物及其pH敏感型脂质体的制备

目的:合成乳糖化-去甲斑蝥素磷脂复合物,并制备其pH敏感型脂质体。方法:将乳糖化-去甲斑蝥素与磷脂聚合成药物磷脂复合物,并采用FT-IR、DSC和1H-NMR对其进行表征。逆向蒸发法制备药物磷脂复合物脂质体;利用羧甲基壳聚糖与脂质体表面的静电吸附作用,使羧甲基壳聚糖吸附在脂质体表面,制备乳糖化-去甲斑蝥素磷脂复合物pH敏感型脂质体;考察了药物与磷脂的复合率,磷脂复合物脂质体的包封率,粒径大小和分布,以及体外释药特性。结果:药物磷脂复合率为(97.2±2.01)%,磷脂复合物脂质体的平均包封率为(70.00±1.30)%,平均粒径为(47.18±4.16)nm,粒径跨距为(0.70±0.07),电镜显示其形态圆整,体外释药符合Weibull方程。结论:乳糖化-去甲斑蝥素磷脂复合率高,制成的pH敏感型脂质体性质稳定,且具有缓释特性。

乳糖化-去甲斑蝥素磷脂复合物pH敏感型脂质体肝靶向抗肿瘤活性研究

目的考察乳糖化-去甲斑蝥素磷脂复合物pH敏感型脂质体(pH-LPC-lips)的体内外抑瘤作用,及其在小鼠体内的肝脏靶向性。方法以空白脂质体(blank-lips、blank-pH-lips)为对照,MTT法考察乳糖化-去甲斑蝥素(Lac-NCTD)和2种载药脂质体(Lac-lips、pH-LPC-lips)对人体肝癌细胞HepG2的细胞毒作用。采用HPLC法评价HepG2细胞对Lac-NCTD及其脂质体的摄取过程。建立H22肝癌细胞小鼠荷瘤模型考察脂质体在体内抗肿瘤活性。用Cy-7标记羧甲基壳聚糖(CMCT)制备Cy-7荧光标记的pH-LPC-lips,通过小动物活体成像仪,采集荧光信号,考察该脂质体在小鼠体内的靶向性。结果与Lac-NCTD、Lac-lips相比,pH-LPC-lips在体外对肿瘤细胞HepG2的亲和性更好,细胞毒作用更显著。体内抑瘤实验表明,pH-LPC-lips可以更好地抑制H22肿瘤的生长。pH-LPC-lips可以靶向聚积在小鼠肝脏和肿瘤部位,有很好的靶向作用,从而减小药物毒副作用,提高抗肿瘤效果。结论优化的pH-LPC-lips可以在呈弱酸性的肿瘤部位主动释药,并对肝脏和肿瘤部位具有靶向性,从而表现出更好的抗肿瘤作用。