原肌球蛋白受体激酶抑制剂larotrectinibⅠ期临床试验治疗难治性实体瘤资料更新

Loxo肿瘤学有限公司宣布更新其用于成人、开放的、原肌球蛋白受体激酶抑制剂larotrectinib剂量递增治疗难治性实体瘤的Ⅰ期临床试验资料。该试验入选59名难治性实体瘤患者,其中包括8名原肌球蛋白受体激酶融合癌患者,用该药单药治疗。分50、100和200 mg 1次/日和100、150和200 mg 2次/日6个剂量水平进行治疗。59名中34名为100 mg 2次/日,均耐受良好。最常见不良反应均为轻中度,包括疲乏、头晕、

抗肿瘤新药Larotrectinib合成方法简评

Larotrectinib是一种广谱的抗肿瘤药,其在TRK融合肿瘤中具有一致和持久的抗肿瘤活性,适用的患者年龄和肿瘤类型范围广,并且具有良好的耐受性,有望成为第一个通过"篮子"临床试验(basket trial)获批的靶向药物。本文介绍了目前已报道的Larotrectinib合成路线,并对其进行分析讨论,以期望找到最合适的工业化生产路线。

靶向 Trk 抗肿瘤药物 larotrectinib 的新合成方法

目的改进抗肿瘤药larotrectinib的合成路线。方法以4-氯丁酰氯和N,O-二甲基羟胺盐酸盐为起始原料,经取代、格氏交换、缩合、还原、环合、成盐得到2R-(2,5-二氟苯基)吡咯烷,其与5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶反应得到中间体(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶,该中间体经硝化、还原后再与(S)-3-羟基吡咯烷盐酸缩合得到目标物larotrectinib。结果与结论合成larotrectinib的总收率为13.3%(以N,O-二甲基羟胺盐酸盐计),目标物及关键中间体的结构经MS、~1H-NMR谱确证。与原研专利路线相比,新合成路线使用了廉价易得的原料,提高了反应收率,优化了反应条件,可为工业化生产提供参考。

拉罗替尼通过AMPK/mTOR信号通路调控结肠癌细胞自噬和抑制增殖与迁移的实验研究

目的探讨拉罗替尼(Larotrectinib,Lar)对结肠癌细胞自噬、增殖和迁移的影响及其分子机制。方法用不同浓度的Lar(0,100,200,400,800,1600和3200 nmol/L)作用于人结肠癌细胞COLO 205,HCT 116及人结肠黏膜上皮细胞CP-H040。采用CCK-8比色法检测Lar对COLO 205,HCT 116和CP-H040细胞存活率的影响。将COLO 205和HCT 116细胞随机分为对照组(Con组)、Lar组、氯喹组(hydroxychloroquine,CQ组)和Lar+CQ组,采用Transwell实验检测细胞侵袭能力;划痕实验检测细胞迁移能力;Ki67免疫荧光染色检测细胞增殖能力;实时荧光定量聚合酶链式反应检测Lar对结肠癌细胞上皮-间充质转化相关标志物mRNA表达的影响;腺病毒转染实验和透射电子显微镜检测细胞自噬情况;蛋白免疫印迹法检测腺苷酸活化蛋白激酶/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(adenosine monophosphate-activated protein kinase/mammalian target of rapamycin,AMPK/mTOR)通路相关蛋白的表达。结果Lar可显著抑制COLO 205和HCT 116细胞的存活率,具有浓度依赖性(F=355.181,403.758,均P<0.001)。与Con组相比,Lar组结肠癌细胞侵袭细胞数、Ki67荧光强度和划痕愈合率均明显降低,E-钙黏附蛋白(E-cadherin)mRNA表达水平升高,波形纤维蛋白(Vimentin)和基质金属蛋白酶2(MMP2)mRNA表达降低,自噬小体和自噬流形成增多,微管相关蛋白轻链3(LC3)II/I和p-AMPK/AMPK比值升高,p62蛋白表达和p-mTOR/mTOR比值降低,差异具有统计学意义(t=4.399~54.214,均P<0.05)。与Lar组相比,Lar+CQ组细胞自噬小体形成减少,p62蛋白表达升高,差异具有统计学意义(t=2.755~24.784,均P<0.05)。结论Lar能够抑制结肠癌细胞增殖和迁移,其潜在机制与激活AMPK/mTOR信号通路从而诱发细胞内自噬有关。

拉罗替尼治疗TRK融合儿童肿瘤中国专家共识

神经营养酪氨酸受体激酶(neurotrophic receptor tyrosine kinase,NTRK)融合在儿童肿瘤的发生率显著高于成人。某些特定瘤种中,如婴儿型纤维肉瘤(infantile fibrosarcoma,IFS)、先天性中胚叶细胞肾瘤(congenital mesoblastic nephroma,CMN)和累及乳腺或唾液腺的分泌性癌,儿童肿瘤患者NTRK基因融合存在高频异常。拉罗替尼(larotrectinib)是一代高选择性口服原肌球蛋白受体激酶(tropomyosin receptor kinase,TRK)抑制剂,其胶囊剂型和口服液制剂已在中国上市。中国抗癌协会小儿肿瘤专业委员会和中国研究型医院学会基于循证医学证据制定本共识,旨在为中国儿科医师应用拉罗替尼提供规范指导,并为进一步开展相关临床研究提供思路。

拉罗替尼治疗NTRK基因融合阳性癌症患者的研究进展

拉罗替尼(larotrectinib,又称LOXO-101、ARRY-470和VITRAKVI?)是一种新型口服小分子、高选择性、广谱的原肌球蛋白受体激酶(tropomyosin receptor kinase,TRK)抑制剂,用于儿童和成人患者携带神经营养性酪氨酸激酶受体(neurotrophin tyrosinekinase receptor,NTRK)基因融合的治疗。基于拉罗替尼在多种含有NTRK基因融合实体瘤中具有良好的疗效及安全性,2018年11月27日该药全球首次获得美国食品与药物监督管理局(FDA)批准,用于治疗无已知耐药突变的、广泛转移或局部手术治疗效果不佳和经治疗后疾病进展或无替代治疗方案的NTRK基因融合的儿童和成人实体瘤患者。本文就拉罗替尼研究背景、结构及作用机制、临床研究、不良反应及处理、耐药机制等方面的最新研究进展进行综述。

第一代TRK抑制剂拉罗替尼关键手性胺中间体(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的合成工艺研究

拉罗替尼为第一代神经营养因子酪氨酸激酶受体(TRK)抑制剂,具有广谱抗癌效果,但其用药价格非常昂贵,根本原因之一在于其关键手性片段(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的生产成本极高,通过研究新的工艺路线达到降低其生产成本为该药物研发的重要课题。为此,本论文设计了(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的全新合成路线,即以廉价的2,5-二氟甲苯为起始原料,经氧化得到中间体1,经酯化生成中间体2,后经亲核取代、酸解、脱羧和环合一步法得到中间体3,经还原得到消旋化物中间体4,再经化学拆分得到手性胺目标物,总收率为23%,该工艺路线避免了使用昂贵的原材料和试剂如手性诱导试剂、低温和无水无氧环境,更适合(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的产业化。

基于FAERS数据库对拉罗替尼药品不良事件信号的挖掘与分析

目的:挖掘拉罗替尼不良事件(AE)风险信号,为该药的临床安全应用提供参考。方法:检索美国食品药品监督管理局不良事件报告系统(FAERS)数据库,收集2019年第1季度~2022年第4季度以拉罗替尼为首要怀疑药物的AE报告。采用比例失衡测量法中报告比值比(ROR)法挖掘拉罗替尼AE风险信号,报告数≥3、ROR的95%CI下限>1的AE定义为阳性信号,ROR值越大,AE信号越强。采用监管活动医学词典26.0(MedDRA v26.0)的优选术语(PT)和系统器官分类(SOC)对AE进行分类统计,选取阳性信号的PT进行分析。结果:纳入分析的AE报告共479例。采用ROR法进行计算,获得38个阳性信号PT,累及14个SOC,信号较强的SOC为各类神经系统疾病和肝胆系统疾病。药品说明书中未提及的新的不良反应的PT有7个,分别为耐药、肾功能损害、戒断综合征、细胞死亡、胆汁淤积、血胆红素升高、多器官功能不全综合征;累及SOC为5个,分别为全身性疾病及给药部位各种反应、肾脏及泌尿系统疾病、代谢及营养类疾病、肝胆系统疾病、各类检查。结论:神经系统、肝胆系统仍为使用拉罗替尼期间需重点监测的系统器官,拉罗替尼还可能导致耐药、肾功能损伤、胆汁淤积等AE,也需重点关注。

拉罗替尼的合成工艺优化

以(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷和5-氯-3-硝基吡唑并[1,5-a]嘧啶为起始原料,经胺化,还原,再与氯甲酸苯酯酰化,最后与(S)-3-羟基吡咯烷反应成盐后得到拉罗替尼,总收率为73.34%。其结构经^(1)H NMR、IR及ESI-MS确证,并探讨了中间体和目标化合物合成工艺的影响因素。

拉罗替尼合成路线图解

拉罗替尼(larotrectinib,LOXO-101),中文化学名称为(S)-N-{5-[(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基}-3-羟基吡咯烷-1-甲酰胺,分子量:428.44,CAS 登记号:1223403-58-4。拉罗替尼是一种具有高选择性的口服原肌球蛋白受体激酶(TRK)抑制剂,商品名为 Vitrakvi。

复发难治性实体瘤NTRK靶向治疗新策略

NTRK融合基因是儿童和成人多种肿瘤类型的致癌基因。由这些融合基因编码的融合蛋白具有原肌球蛋白相关激酶(TRK)酪氨酸激酶结构域,为肿瘤靶向治疗提供了新的靶点。在不区分肿瘤组织类型的前提下,NTRK融合阳性患者使用第一代TRK抑制剂(如拉罗替尼或恩曲替尼)治疗后,其有效率高达75%。大多数患者对第一代TRK抑制剂耐受性良好,长期使用TRK抑制剂可出现继发性耐药,其耐药机制通过NTRK激酶结构域突变介导。部分耐药突变可由第二代TRK抑制剂克服,包括目前处于临床试验的LOXO-195和TPX-0005。NTRK靶向治疗具有良好的疗效及安全性,是NTRK融合复发难治性实体瘤治疗的新选择。