心房颤动治疗新方向——延迟钠电流阻滞剂雷诺嗪

延迟钠电流阻滞剂雷诺嗪最初作为抗心绞痛药物使用,其抗心律失常作用逐渐显露。目前临床研究提示雷诺嗪存在抑制心房颤动的作用,而基础研究在一定程度上解释了雷诺嗪抗心房颤动的作用。雷诺嗪展示出的有效性及安全性使其成为有前景的新型抗心律失常药物。

心肌细胞晚钠离子流与心血管疾病

近年来的研究证明,心肌细胞膜钠通道晚钠离子流(晚/Na)与心血管疾病,尤其与缺血性心脏病及其相关疾病状态的发生、发展密切相关。晚/Na抑制剂雷诺嗪能有效抑制晚/Na内流,进而缓解心肌缺血,改善心脏舒缩功能和遏止相关心律失常的发生。目前为止,除众多基础研究的证据外,尚有雷诺嗪治疗慢性缺血性心脏病临床试验的证据。现就晚/Na与缺血性心脏病及其相关疾病,如稳定型心绞痛、心功能不全和心律失常的关系及雷诺嗪心血管保护作用的研究进展做一综述。

晚钠电流在获得性心血管病合并心律失常发生中的作用及其意义

心肌细胞的晚钠电流出现于动作电位的复极期,正常心肌细胞存在内源性晚钠电流,幅度小;晚钠电流幅度增大可见于长QT综合征3、4、9、10和12型,也见于多种病理及药物作用下,导致动作电位时程延长,诱发恶性室性心律失常,如尖端扭转型室性心动过速等;同时由于平台期延长,钙离子内流时间延长,改变心肌收缩力并参与钙相关心律失常的发生。近年来,随着对心血管疾病及其合并心律失常发病机制的深入认识,发现越来越多的获得性心血管疾病患者心律失常的发生与晚钠电流异常增大相关,极大地扩大了晚钠电流相关心律失常的范畴,选择性晚钠电流抑制剂已成为抗心律失常药物新的亚类。

晚钠电流抑制剂对心房间传导的影响及其抗心房颤动作用的机制探讨

目的 观察不同钠通道抑制剂对心房间及心室内传导时间的浓度依赖性和频率依赖性影响和对乙酰胆碱诱发心房颤动（房颤）的治疗作用,探讨晚钠电流抑制剂抗房颤的可能机制.方法 19只新西兰兔离体心脏采用改良K-H缓冲液灌流,在不同的起搏频率下（3.3Hz、5.0Hz和6.6Hz）,给予不同浓度的雷诺嗪、普罗帕酮和TTX （tetrodotoxin）,分别记录相应的心房间及心室内传导时间;并采用乙酰胆碱诱发的房颤模型,观察雷诺嗪对房颤负荷的影响.结果 雷诺嗪（1～15 μmol/L,n=6）在不同刺激频率下均显著延长心房间传导时间,呈浓度和频率依赖性;在心室,雷诺嗪只有在高浓度（≥15 μmol/L）时才显著延长心室内传导时间;TTX和普罗帕酮相似,在不同刺激频率下,当浓度增加到1 μnol/L以上时,显著延长心房间及心室内传导时间.雷诺嗪使心房间传导时间的延长显著大于对心室内传导时间的影响（n=7,P＜0.01）,而TTX（n=7）和普罗帕酮（n=6）延长心房内传导时间及心室内传导时间的程度相类似（P＞0.05）.雷诺嗪（10～30 μmol/L）降低心房最大可激动频率并降低乙酰胆碱诱发房颤的负荷（n=5和4,P＜0.05）.结论 晚钠电流抑制剂雷诺嗪与传统钠通道抑制剂（TTX及普罗帕酮）相比有显著的心房选择性,可延长心房间传导时间,降低心房最大可激动频率,抑制乙酰胆碱诱发的房颤.

抑制晚钠电流对短QT间期心脏心电生理指标的影响及抗室性心律失常的机制

目的探讨抑制晚钠电流的药物对短QT间期心脏可能的电生理作用及其机制。方法采用Langendorff灌流装置制备兔离体心脏电生理研究模型。选择新西兰大耳白兔80只,首先任意选取34只,未用药时为对照A组(n=34)、给予IKATP开放剂吡那地尔后为吡那地尔A组(n=34),再从吡那地尔A组中选取27只,联用钠通道抑制剂或传统的用于治疗短QT综合征的药物奎尼丁后分为雷诺嗪联用组(n=9)、美西律联用组(n=9)、奎尼丁联用组(n=9)。在剩余的46只新西兰兔中选取19只,未用药时为对照B组(n=19),给予吡那地尔后为吡那地尔B组(n=19)。其余27只分为雷诺嗪单用组(n=9)、美西律单用组(n=9)、奎尼丁单用组(n=9)。采集对照A组、吡那地尔A组的心电生理参数,在对照B组、吡那地尔B组中采用程序电刺激诱发室性心律失常并采集心电图。采集吡那地尔联用组和单用药物组的心电生理参数,同时诱发室性心律失常并采集心电图。吡那地尔、雷诺嗪、美西律、奎尼丁药物浓度分别为30、10、30、1μmol/L。结果与对照A组相比,吡那地尔A组的QT间期、心外膜和心内膜动作电位复极化完成90%处的时程(MAPD_(90))缩短、跨室壁复极离散度(TDR)增大、有效不应期(ERP)和复极后不应期(PRR)降低(P<0.05)。与吡那地尔A组相比,美西律联用组、奎尼丁联用组心外膜和心内膜MAPD_(90)和QT间期延长(P<0.05),雷诺嗪联用组则不发生改变;TDR在3个联用组均显著降低,但ERP和PRR则延长(P<0.05)。程序电刺激时对照B组室性心律失常诱发率为0,吡那地尔B组升高至10/19(χ^(2)=13.6,P<0.05)。雷诺嗪联用组、美西律联用组和奎尼丁联用组室性心律失常的诱发率分别为1/9、1/9和0,均低于吡那地尔B组(χ^(2)=4.5、4.5、7.4,P均<0.05)。结论在QT间期缩短的心脏,抑制晚钠电流不会加重电生理异常,而且会降低恶性心律失常发生的危险性,其机制与逆转短QT情况下TDR的增大和不应期(包括ERP及PRR)的缩短有关。