Leucam ide A中间体——甲基口恶唑及口恶唑的合成

以L-丝氨酸、L-丙氨酸和L-苏氨酸为起始原料,采用两种不同的方法分别合成了天然海洋化合物Leucam ide A的关键中间体口恶唑化合物Ⅰ及甲基口恶唑化合物Ⅱ。甲酯保护的L-丝氨酸和叔丁氧羰基保护的L-丙氨酸为原料,以N,N′-二环己基碳二亚胺(DCC)为缩合试剂,1-羟基苯并三氮唑(HOB t)为助剂,三乙胺为碱,缩合得到二肽后,利用Burgess试剂关环成口恶唑啉,再以1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一烷-7-烯(DBU)和B rCC l3进行氧化脱氢,得到口恶唑化合物Ⅰ,收率为47.8%。甲基口恶唑化合物Ⅱ是以L-丝胺酸和L-苏氨酸为起始化合物。L-丝胺酸经甲酯化,叔丁氧羰基保护氨基后,以2,2-二甲氧基丙烷进行羟基和氨基的双保护,脱甲酯得到Garner酸,再与甲酯保护的L-苏氨酸缩合得到二肽。利用Dess-M artin Period inane试剂氧化其中的仲羟基,以三苯基膦和碘为试剂关环得到甲基口恶唑Ⅱ,反应收率46.1%。目标化合物及中间体结构经NMR进行了鉴定。

噻唑-噁唑串联杂环类RNA剪接抑制剂的发现及构效关系研究

剪接是将内含子从前体m RNA(pre-m RNA)中移除,并将侧翼外显子连接在一起形成成熟的m RNA的过程,pre-m RNA剪接过程是高等生物中基因表达和蛋白质组学多样性的重要组成部分,但其发生选择性剪接或剪接因子发生突变,都会导致疾病的发生.利用小分子化合物对剪接过程的调控,或为相关疾病的治疗提供另一种选择.利用circmCherry表达体系进行化合物筛选,发现天然产物LeucamideA的简单衍生物对于剪接过程具有一定的抑制作用,以其为先导化合物,进行了结构改造后,新设计合成了约36个噻唑-噁唑双杂环串联结构的化合物,其中2-[(S)-1-(2-{2-[(S)-1-(4-甲氧基苯甲酰胺)-2-甲基丙基]噻唑-4-基}-5-甲基噁唑-4-甲酰胺基)乙基]噁唑-4-甲酸甲酯(9l)对于剪接过程有较强的抑制作用.