哮喘治疗中β_(2)-AR激动药诱发受体脱敏的发生机制及预防进展

β_(2)-肾上腺素受体(β_(2)-AR)激动药作为治疗支气管哮喘(以下简称“哮喘”)的一线药物,在临床中广泛应用,然而长期使用可导致β_(2)-AR脱敏,降低其临床疗效,致使部分哮喘患者症状控制欠佳。β_(2)-AR激动药引起β_(2)-AR脱敏的机制主要包括慢速脱敏(与气道黏膜β_(2)-AR密度减小有关)和快速脱敏(与刺激性G蛋白脱偶联机制有关)。环磷酸腺苷(cAMP)-蛋白激酶A和cAMPcAMP激活的交换蛋白信号通路与β_(2)-AR脱敏过程关系密切。糖皮质激素、过氧化物酶体增殖物激活受体γ激动药、ASM-024、中药单药及成方等与β_(2)-AR激动药联合使用时能改善β_(2)-AR的敏感性,从而更好地控制哮喘症状。

肾上腺素受体激动剂对新生大鼠心肌细胞胞质型磷脂酶A_2的活化作用

目的探讨肾上腺素受体(adrenergic receptor,AR)激动剂对培养的新生大鼠心肌细胞胞质型磷脂酶A2(cy-tosolic phospholipase A2,cPLA2)的磷酸化效应及机制。方法分别用β-AR激动剂异丙肾上腺素(10μmol/L)和α1-AR激动剂苯肾上腺素(10μmol/L)处理培养的新生大鼠心肌细胞,Western blot法检测cPLA2及丝裂原活化蛋白激酶(p38MAPK)、细胞外调节蛋白激酶1/2(ERK1/2)磷酸化水平随时间变化的效应曲线。结果α1-AR激活引起心肌细胞内cPLA2磷酸化水平显著增高,此效应可能由p38MAPK及ERK1/2的磷酸化介导;β-AR激活可引起p38MAPK及ERK1/2的磷酸化,但不伴有cPLA2的磷酸化。结论实验结果揭示了心肌细胞中α1-AR激动在调控cPLA2活性方面的重要作用。

α_(2)-肾上腺素能受体激动剂对心肌炎大鼠ERK1/2和AKT信号通路的影响研究

目的研究α_(2)-肾上腺素能受体(α_(2)-AR)激动剂对心肌炎大鼠ERK1/2和PI3K/AKT信号通路的影响。方法采用完全弗氏佐剂及猪心肌肌球蛋白感染易致敏的Lewis大鼠,构建实验性自身免疫性心肌炎(EAM)大鼠模型,将大鼠随机分为对照组、EAM模型组(EAM组)、α_(2)-AR激动剂组(EAM+α_(2)-AR组)、PI3K/AKT信号通路抑制剂组(EAM+α_(2)-AR+EAM-LY组)和ERK1/2信号通路抑制剂组(EAM+α_(2)-AR+U0126组),每组6只。超声心动图检查心率、EF、FS、LVEDD和LVEDS,HE染色检测大鼠心肌组织病理学情况,蛋白质免疫印迹法检测p-AKT、p-ERK1/2、Caspase-3、PARP蛋白的相对表达量,TUNEL染色检测大鼠心肌细胞凋亡情况。结果与对照组比较,EAM组大鼠的心率、LVEDD和LVEDS升高,EF和FS降低(P<0.01)。与EAM组比较,EAM+α_(2)-AR组大鼠心肌组织病变程度减轻;EAM+α_(2)-AR组大鼠炎性评分降低(P<0.01)。与EAM组比较,EAM+α_(2)-AR组大鼠心肌组织中p-AKT蛋白的相对表达量上调,p-ERK1/2、Caspase-3和PARP蛋白的相对表达量下调,ROS水平下降(P<0.01)。与EAM+α_(2)-AR组比较,EAM+α_(2)-AR+EAM-LY组大鼠心肌组织中p-AKT蛋白的相对表达量下调,细胞凋亡率升高(P<0.01);EAM+α_(2)-AR+U0126组大鼠心肌组织中p-ERK1/2蛋白相对表达量下调,细胞凋亡率降低(P<0.01)。结论α_(2)-AR激动剂可能通过激活PI3K/AKT信号通路和抑制ERK1/2信号通路的方式,下调Caspase-3和PARP蛋白的相对表达水平,降低ROS水平,从而缓解心肌炎大鼠的炎症反应、抑制其细胞凋亡,起到保护心肌的作用。

β_(2)受体激动剂硫酸沙丁胺醇的研究进展

目的从发病机制和治疗药物概述哮喘和慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)的研究现状;从药物研发历程、作用机制、构效关系研究和合成工艺研究等方面对β_(2)受体激动剂硫酸沙丁胺醇的研究进展进行总结。方法查阅近年来国内外相关文献28篇,对其进行归纳总结和分析。结果预计到2030年,COPD将会成为导致人类死亡的第三大类疾病,β_(2)受体激动剂是治疗COPD和哮喘的一线药物,硫酸沙丁胺醇是治疗早期COPD和哮喘的首选药物,总结沙丁胺醇的研究进展是十分必要的。结论选择性的短效β_(2)受体激动剂硫酸沙丁胺醇是治疗COPD和哮喘的有效药物,研究开发硫酸沙丁胺醇具有重要意义。

静脉注射右美托咪定并腹直肌鞘阻滞在开腹术中应用

目的探讨静脉注射右美托咪定联合腹直肌鞘阻滞对开腹探查病人血流动力学和术后镇痛的影响。方法选择100例择期行全麻下腹部手术的病人,随机分为对照组(C组)、腹直肌鞘阻滞组(B组)、右美托咪定组(D组)、静脉注射右美托咪定和腹直肌鞘阻滞组(BD组)。全麻诱导后,C组病人切皮和关腹时静脉给予舒芬太尼;B组和BD组在超声引导下行双侧腹直肌鞘阻滞;D组和BD组静脉注射右美托咪定负荷剂量0.6μg/kg,然后以0.3μg·kg^(-1)·h^(-1)持续到手术结束。比较诱导前(T_(0))、腹膜切开时(T_(1))及腹腔探查开始5 min(T_(2))、10 min(T_(3))、15 min(T_(4))时各组病人的收缩压和心率,术后1、6、12和24 h时间点各组病人中重度疼痛和恶心呕吐的发生率。结果T 2~T 4时B组和C组病人的收缩压和心率明显高于T_(1)时(F=11.86~20.65,P<0.05),且显著高于D组和BD组(F=8.27~14.41,P<0.05)。C组术后1 h和6 h中重度疼痛病人比例显著高于B组和BD组(χ^(2)=51.45、19.53,P<0.05)。结论静脉注射右美托咪定联合腹直肌鞘阻滞应用于腹腔探查病人血流动力学更稳定,术后镇痛效果更好。

二甲苯胺噻唑对肾上腺素受体的作用

以放射配体受体结合试验和离体大鼠输精管、离体小鼠尾动脉研究了二甲苯胺噻唑对肾上腺素受体的作用。结果显示 ,二甲苯胺噻唑可与脑细胞膜α1和α2 受体结合 ,但对α2 受体的亲和力更强 ;该药对电场刺激引起的大鼠输精管收缩的抑制呈浓度依赖性 ,α2 拮抗剂育亨宾可翻转其抑制作用 ;该药所致小鼠尾动脉收缩反应显示其对突触后α1受体也有一定的激动作用。上述试验结果提示 ,二甲苯胺噻唑主要为突触前膜α2 受体激动剂。

丙卡特罗联合布地奈德治疗儿童咳嗽变异性哮喘作用研究

目的研究丙卡特罗联合布地奈德治疗儿童咳嗽变异性哮喘的效果和安全性。方法开展前瞻性、随机双盲、安慰对照实验,163例咳嗽变异性哮喘患者（年龄2-10岁）按随机数字表法分为2组,吸入布地奈德20μg并口服丙卡特罗8μg或者安慰剂,每天2次,共计8周。咳嗽症状严重程度评分和莱斯特咳嗽问卷（LCQ）生活质量评分作为主要的和次要的疗效衡量标准,同时对于治疗期间的不良反应进行评估。结果布地奈德、安慰剂组和布地奈德、丙卡特罗组患者例数分别为81例和80例（2例患者因为其后期被诊断为细胞性支气管炎而被排除）,2组患者基本特征类似。治疗期间2组的日咳嗽分数均降低,且后者分数更低,8周（0.42与0.75）和10周（0.32与0.61）,差异有统计学意义（P〈0.05）。与布地奈德、安慰剂组比较,布地奈德、丙卡特罗组日咳嗽分数降低3分或3分以上的患者比例（67%与42%）和获0分的患者比例（64与52%）更高,差异有统计学意义（P〈0.05）;8周时,布地奈德、丙卡特罗组LCQ生活质量分数提高的更多,41±18与33±18;差异有统计学意义（P〈0.05）。结论口服丙卡特罗联合吸入布地奈德的治疗方法可以改善儿童咳嗽变异性哮喘患者症状,改善其生活质量,且耐受性良好。

右美托咪定用于困难气道清醒气管插管的研究进展

清醒气管插管常用于困难气道患者，能有效减小困难气道患者的麻醉风险，目前已研究报道多种麻醉药都能用于清醒气管插管。右美托嘧啶是一种高选择性的仅：肾上腺素受体激动剂，具有镇静、镇痛、抗焦虑及抗交感等作用，且呼吸抑制作用轻微，适合用于清醒气管插管。本文对右美托嘧啶用于困难气道清醒气管插管的相关研究进展予以综述。

七氟烷联合右美托咪定在妇科腹腔镜手术中的应用效果

目的观察七氟烷联合右美托咪定在妇科腹腔镜手术的麻醉效果。方法选择2018年1月至2019年12月在本院行腹腔镜妇科手术的患者60例(卵巢囊肿及卵巢良性肿瘤),年龄20~58岁,美国麻醉医师协会(ASA)Ⅰ—Ⅱ级,采用随机数字表法平均分为两组:七氟烷组(S组),七氟烷联合右美托咪定组(SD组)。比较两组患者的麻醉开始前15 min、手术开始40 min及手术结束10 min不同时间段的平均动脉压(MAP)、血氧饱和度(SpO2)、心率(HR)变化,记录术后疼痛评分以及术后并发症。结果两组患者麻醉开始前15 min的MAP、SpO2、HR数值比较,差异无统计学意义(P>0.05)。SD组手术开始40 min及手术结束10 min的MAP、SpO2、HR水平均优于S组,差异有统计学意义(P<0.05)。SD组患者术后2 h、12 h、24 h的疼痛评分低于S组(P<0.05);SD组患者术后并发症的发生率低于S组(P<0.05)。结论七氟烷联合右美托咪用于妇科腹腔镜手术中效果显著,可有效减少术后疼痛和降低不良反应发生率。

日照市部分支气管哮喘患者用药情况调查

目的调查日照市部分支气管哮喘患者的用药情况,了解我市支气管哮喘患者治疗的现状。方法通过调查问卷的形式调查所有来我所就诊的既往已经确诊的初诊支气管哮喘患者229例,包括一般资料、具体用药的种类、剂型、时间等。结果 229例哮喘患者中,使用茶碱类药物和短效β2受体激动剂药物(包括口服和吸入两种剂型)的患者比例分别是78.6%、68.1%,吸入性糖皮质激素的比例在44.5%,使用非正规来源药物的比例在36.2%;使用口服糖皮质激素患者的平均使用时间明显长于使用吸入性糖皮质激素患者(P<0.01);使用非正规来源药物的患者和使用正规来源药物的患者年龄和病程比较差异有统计学意义(P<0.05)。结论我市支气管哮喘患者的用药不规范,以长期使用速效缓解类的药物如茶碱类和短效β2受体激动剂药物为主,吸入性糖皮质激素的比例偏低,口服糖皮质激素仍占有一定的比例,非正规来源的药物多见于病程长的老年人使用。

慢性阻塞性肺疾病临床新型三联治疗药物研究现况与进展

目前指南建议,对于在接受吸入性糖皮质激素(ICS)+长效肾上腺素β2受体激动药(LABA)或LABA+长效抗胆碱药(LAMA)双联治疗后仍出现急性加重的慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者[血嗜酸性粒细胞计数(EOS)≥100个细胞·μL^(-1)],推荐使用ICS+LABA+LAMA三联疗法。多项研究结果显示,三联疗法可有效减少中重度COPD患者的急性加重次数,改善肺功能和生活质量,且安全性良好。在EOS≥300个细胞·μL^(-1)的患者中,三联疗法对急性加重风险的保护作用更加明显。与多吸入器三联疗法相比,单吸入器三联疗法在改善COPD患者第1秒用力呼气容积方面有显著优势,但两者在控制中重度急性加重率、降低圣乔治呼吸问卷得分、减少不良事件方面无显著差异,不同三联疗法治疗COPD的疗效和安全性值得进一步研究。

长效β2激动剂／吸入激素联合吸入剂与增加吸入激素量治疗哮喘的对比研究

目的系统分析长效β2激动剂／吸入激素联合吸入剂（ICS／LABA）与增加吸入激素（ICS）量治疗哮喘的放果．定量评估联合治疗效能及临床安全性。方法应用＂ Fluticasone arid salmerterol＂ ＂budesonide/formoterol＂ ,＂ Serctide＂ ,＂ Advair＂ ＂ Symbicort Turbuhaler＂,联合“Randomised controlied trial”，检索1997年1月至2009年12月Medline和Embase两大数据库收录的文献。也检索了GlaxoSnfithKline临床试验登记数据库、Cochrane列照研究登记数据库，并辅以文献追溯以获得另外的研究或者纳入研究的详细资料。结果联合吸入剂组较至少增加一倍以上吸入激素组晨间呼气峰流速、晚间呼气峰流速及临床FEV1在研究终点分别增加17．59L／min、14．95L／min和0．08L／min（P〈0．01）。哮喘急性发作前者较后者有统计学意义的下降，OR值为0．61（95%．C10．53—0．70，P〈0．01）．无症状天数、哮喘控制天数和未使用缓解症状药物天数的百分数等前者较后者分别增加6．30（95％CI3．52—9．10，P〈0．01）、9．49（95％C14．74-14．25，P〈0．01）和6．59（95％C16．10～7．08，P〈0．01）。沙丁胺醇气雾剂的揿数下降0．22（95％C10．11-0，33，P〈0．01）。两组总体不良反应差异无统计学意义。结论ICS／LABA联合剂比增加ICS剂量更能改善肺功能．降低哮喘急性发作，增加哮喘控制天数，其疗效优于增加ICS剂量，且简化应用。

β2肾上腺素受体激动剂在急性呼吸窘迫综合征中的应用

急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome,ARDS）是危及生命的严重疾病,病情凶险,病死率高.近年来,保护性机械通气策略和保守液体管理技术是ARDS有效的治疗手段,尚缺乏有效的药物治疗.近年来,基础研究显示,β2肾上腺素受体激动剂具有抑制肺部炎症反应、保护肺泡-微血管屏障、刺激肺表面活性物质分泌、促进肺水肿液清除等功能及肺损伤后的防御与修复等作用.本文就β2肾上腺素受体激动剂应用于ARDS的治疗研究进行归纳总结.

β2肾上腺素受体激动剂增强肺泡液体转运的信号转导机制进展

β2肾上腺素受体激动剂增强肺泡液体清除作用被高度关注，已在肺水肿和急性呼吸窘迫综合征患者中进行了多项临床实验。近年来其具体的信号转导机制的短时间作用和长时间作用两种途径都被进一步阐明，如前者高选择性Na^＋通道的膜插入机制，后者Na^＋，K^＋-ATP酶的转录后调节机制，为肺水肿治疗药物的开发奠定了理论基础。

电针内关预处理联合α2AR激动剂对老年下肢骨折术中cTnI的影响

目的探讨电针内关预处理联合高选择性α2肾上腺素受体(α2AR)激动剂在合并高血糖冠心病的老年下肢骨折患者中对应激抑制及心肌保护作用。方法将80例择期老年下肢骨折手术患者按随机数字表法分为4组,对照组(C组)、电针组(N组)、α2AR激动剂组(D组)和针药复合组(Z组),每组20例。检测各组患者插管前(T_0)、插管后即刻(T_1)、插管后5 min(T_2),拔管后即刻(T_3)、拔管后5 min(T_4)、60 min(T_5)、180 min(T_6)血糖水平和ST段高度变化(∑ST),并计算血糖变异系数(GluCV);于术前1天(T_0)、插管后即刻(T_1)、术后1天(T_7)检测心肌肌钙蛋白I(cTnI)水平;记录术中患者的心血管药物的使用情况。结果与本组T_0比较,C组各时点血糖、∑ST和T_1、T_7时cTnI水平均升高(P<0.05),N组T_1时和D组T_1、T_2时血糖和∑ST升高,N、D组T_1时cTnI升高(P<0.05);与C组同期比较,N组T_2~T_6、D组T_3~T_6及Z组T_1~T_6各时间点血糖、∑ST均下降(P<0.05,P<0.01),D、N和Z组GluAve、GluSD、GluCV明显下降(P<0.05),Z组T_1、T_7时和N、D组T_7时cTnI水平均降低(P<0.01)。结论电针内关预处理可能加强α2AR激动剂作用并减轻其不良反应,抑制手术应激所致的血糖波动,改善心肌缺血损伤。

8-羟基喹啉酮类β_(2)受体激动剂的设计合成及生物活性评价

目的设计合成8-羟基喹啉酮类β_(2)受体激动剂,并对其生物活性进行评价。方法以8-羟基喹啉为起始原料,经氧化、乙酰化、Fries重排、苄基保护、溴代、Delepine反应得到关键中间体7,7与含不同取代基的酰氯经酰化、还原、脱苄基反应合成2-酰氨基-1-芳基乙醇类和2-磺酰氨基-1-芳基乙醇类目标化合物。采用选择性高表达β_(2)受体的HEK293细胞,通过测试细胞内cAMP的累积量评价化合物对β_(2)受体的激动活性(EC)。结果与结论合成了20个未见文献报道的新化合物,其结构经ESI-MS和1H-NMR谱确证;细胞活性评价结果表明,目标化合物对β受体激动活性均相对较低,其中活性较好的化合物10b与10h,EC值分别为0.96、0.60μmol·L^(-1)。

孟鲁司特钠联合布地奈德福莫特罗吸入治疗成年人支气管哮喘的疗效观察及对细胞因子的影响

目的探讨孟鲁司特钠联合布地奈德福莫特罗吸入治疗成人哮喘的疗效及对细胞因子的影响。方法选取永康市第一人民医院2019年1月至2020年12月收治的成人哮喘患者100例为观察对象,采用随机数字表法分为观察组与对照组,每组50例。对照组患者给予布地奈德福莫特罗吸入治疗,观察组在对照组基础上联合孟鲁司特钠治疗。两组治疗疗程12周。比较两组治疗12周疗效,治疗前与治疗12周肺功能[第一秒用力呼气量(FEV1)、呼吸流量峰值(PEF)和FEV1/用力肺活量(FVC)]、细胞因子[白细胞介素2(IL-2)、IL-4和IL-6]、支气管哮喘生活质量问卷(AQLQ)和哮喘控制测试(ACT)评分。结果观察组成人哮喘患者总有效率[92.00%(46/50)]高于对照组[72.00%(36/50)](χ^(2)=6.77,P < 0.05)。观察组治疗12周成人哮喘患者FEV1[(2.17±0.23)L]、PEF[(246.56±17.86)L/s]和FEV1/FVC[(83.86±3.98)%]均高于对照组[(1.86±0.17)L、(203.12±20.10)L/s、(74.82±5.67)%](t=7.66、11.42、9.22,均P < 0.05)。观察组治疗12周成人哮喘患者血清IL-2[(10.85±0.86)ng/L]高于对照组[(8.94±1.03)ng/L],而IL-4[(24.98±3.08)ng/L]和IL-6[(98.46±9.76)μg/L]均低于对照组[(36.75±4.34)ng/L、(125.84±13.19)μg/L](t=10.06、15.63、11.79,均P < 0.05)。观察组治疗12周成人哮喘患者AQLQ评分[(121.03±8.69)分]和ACT评分[(22.08±1.35)分]均高于对照组[(110.93±7.86)分、(19.74±1.76)分](t=6.09、7.46,均P < 0.05)。结论孟鲁司特钠联合布地奈德福莫特罗吸入治疗成年人哮喘患者疗效明显,可减轻患者炎性反应。

糖皮质激素联合特布他林治疗急性加重期老年慢性阻塞性肺疾病疗效分析

目的探讨不同剂量糖皮质激素联合特布他林雾化吸入治疗老年慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)急性加重期(AECOPD)的临床效果和安全性。方法选取新疆维吾尔自治区人民医院2016年1月至2017年5月收治的128例AECOPD患者作为研究对象,其中64例患者采用2 mg/d布地奈德联合特布他林雾化吸入治疗(小剂量组),另外64例患者采用4 mg/d布地奈德联合特布他林雾化吸入治疗(大剂量组)。观察两组患者治疗前后第1秒呼气容积(forced expiratory volume in first second,FEV1)、用力呼气容积(forced expiratory volume,FVC)及FEV1/FVC、动脉血氧分压(PaO_2)和动脉血二氧化碳分压(PaCO_2),同时观察两组患者临床症状和体征的缓解时间、治疗效果和不良反应发生率。结果治疗前,两组患者FEV1、FVC、FEV1/FVC、PaO_2、PaCO_2的差异均无统计学意义(均P>0.05)。治疗后,两组患者的FEV1、FVC、FEV1/FVC、PaO_2均较治疗前明显升高,PaCO_2均较治疗前明显降低,差异均有统计学意义(t=3.141、2.513、4.128、5.018、5.780,4.026、4.187、5.831、7.340、7.011;均P<0.05);而且与小剂量组比较,大剂量组FEV1、FVC、FEV1/FVC、PaO_2升高更明显,PaCO_2降低更明显,差异均有统计学意义(t=2.435、2.052、2.196、2.337、2.418,P<0.05)。治疗后,与小剂量组比较,大剂量组喘息缓解时间、咳嗽消失时间、哮鸣音消失时间均明显缩短,均有统计学意义(t=2.613、2.859、2.781,均P<0.05)。另外,大剂量组总有效率明显高于小剂量组,差异有统计学意义(χ~2=4.873,P<0.05)。两组患者不良反应发生率的差异无统计学意义(χ~2=0.061,P>0.05)。结论大剂量糖皮质激素联合特布他林治疗老年AECOPD可改善肺功能和动脉血气,缩短症状和体征缓解时间,提高临床疗效,未增加不良反应发生率,值得临床推广应用。