GPR119激动剂MBX-2982的小鼠药效学及大鼠体内药动学研究

目的研究GPR119激动剂MBX-2982对小鼠糖耐量的影响以及对KK-Ay小鼠各项指标的影响,评价其降糖效果,并进一步评价其在大鼠体内的吸收情况。方法以KM小鼠评价MBX-2982单次给药后对其糖耐量的影响;以KK-Ay小鼠体重、空腹血糖、糖耐量、甘油三酯、血清胰岛素为评价指标考察其药效情况;以大鼠进行不同剂量下的药动学实验,考察灌胃给予MBX-2982混悬液和溶液的吸收情况。结果正常小鼠糖耐量实验中,灌胃给予3、10、30 mg·kg-1的MBX-2982后均可降低各时间点的血糖值。MBX-2982以10、30 mg·kg-1剂量连续给药4周后,能显著降低KK-Ay小鼠的空腹血糖、降低血清甘油三酯、增加血清胰岛素水平,30 mg·kg-1剂量还能显著降低糖耐量实验中血糖曲线下面积。大鼠0.4%羧甲基纤维素混悬液4mg·kg-1灌胃给药后的绝对生物利用度约为35.2%,而二甲基亚砜-蓖麻油-生理盐水=1∶1∶8溶液4 mg·kg-1灌胃给药后的绝对生物利用度为98.2%。结论动物实验结果显示,MBX-2982作为GPR119激动剂有很好的降糖效果,其全溶溶液的口服生物利用度远高于混悬液,接近于100%。

G蛋白偶联受体119激动剂MBX-2982的合成

目的改进G蛋白偶联受体119(GPR119)激动剂MBX-2982的合成工艺。方法以4-氰基哌啶-1-甲酸叔丁酯为起始原料,经过硫代、缩合、醚化、脱Boc保护以及取代反应制得MBX-2982。结果与结论经5步反应合成目标化合物MBX-2982,其结构经1H-NMR及MS谱确证。对多步反应条件进行了工艺考察及优化,总收率为42.8%(以4-氰基哌啶-1-甲酸叔丁酯计),高于文献收率(30.8%)。

GPR119激动药MBX-2982的合成

4-哌啶甲酰胺(4)经氨基保护得N-叔丁氧羰基哌啶-4-甲酰胺(5),经硫代得4-硫代氨甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(6),经成环反应得4-(4-氯甲基噻唑-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(7),再经醚化、脱保护及取代反应合成MBX-2982(1)。本研究进行如下改进:制备5时,用碳酸钾替代4-二甲胺基吡啶(DMAP)使后处理简便快速;制备6时,用乙醚作析晶溶剂使收率由72%提高至84.5%;制备7时,减少了2种反应试剂(硫酸镁和碳酸镁),降低反应温度(由回流降至室温),反应正常进行。制备1时,采用钯催化剂和膦配体偶联条件使原料反应完全。本研究总收率42%(以4计,文献总收率30.8%)。

G-蛋白偶联受体119激动剂的设计与合成

目的对G-蛋白偶联受体119激动剂的合成工艺进行改进。方法起始原料为:4-氰基哌啶-1-甲酸叔丁酯,反应步骤:硫代、缩合、醚化、脱Boc保护基、取代,最终得到G-蛋白偶联受体119激动剂MBX-2982。结果经上述5个反应步骤最终得到了G-蛋白偶联受体119激动剂MBX-2982,并且经1H-NMR和MS谱对结构进行了证实。结论本次试验对多个反应步骤进行了优化,使收率得到了提高,值得关注。