MEN1在消化系统肿瘤中的研究进展

多发性内分泌腺肿瘤型1(MEN1)基因通过编码Menin调节细胞增殖和凋亡等过程,并且参与多个信号通路的调节,包括Wnt/β-catenin、Notch、Hedgehog/Dnmt1、Hippo等信号通路,这些都与肿瘤的发生、发展密切相关。因此,MEN1的突变或功能缺陷可能导致肿瘤发生的风险增加。以往关于MEN1的研究主要集中于神经内分泌肿瘤,MEN1在神经内分泌肿瘤中作为抑癌基因发挥作用,其缺失突变引起的基因功能丧失,参与了神经内分泌肿瘤的发生发展。但近年研究表明,MEN1在不同的肿瘤中发挥不同的作用,如在胃癌中通过抑制IQ基元GTP酶激活蛋白1(IQGAP1)表现为抑癌基因,在肝癌中则通过甲基化相关途径表现为癌基因,在结直肠癌中通过自噬相关机制也表现为癌基因;而在食管癌、胰腺癌中MEN1的作用尚存在争议。现就近年来MEN1在消化系统肿瘤中的研究进展做一综述。

MEN1基因在前列腺癌中生物学功能的研究进展

近二十年来,我国前列腺癌的发病率逐年攀升,已经成为泌尿外科三大恶性肿瘤中最常见的一种。当下我国前列腺癌患者中,初诊即晚期的比例相比于欧美日等发达国家仍然较高,且有超过70%的晚期前列腺癌病患发生转移,若出现远处转移,其患者生存率仅为30%。因此,进一步寻找新的诊疗分子靶点就具有更加重要的现实意义和理论价值。研究证实多发性内分泌肿瘤1型(MEN1)基因编码的menin蛋白参与前列腺癌的发生发展,同时menin是前列腺治疗潜在的新靶点。该文将对MEN1基因结构及menin在前列腺癌中的生物学功能进行概述,重点探讨menin调控前列腺癌细胞增殖、迁移与侵袭的分子机理。以期为MEN1基因及menin蛋白在前列腺癌中的深入研究提供参考。

嗜铬细胞瘤SDHD和MEN1基因突变与杂合性缺失研究

目的探讨抑癌基因SDHD和MEN1的突变与杂合性缺失,在嗜铬细胞瘤(PCC)发病机制中的作用。方法采用DNA直接测序法对SDHD和MEN1基因的全部外显子及其侧翼进行分析,寻找基因突变。选用荧光标记11q13区-23区的8个多态性微卫星位点对37例PCC进行杂合性缺失频率检测。分析上述检测结果与临床资料的关系。结果在37例PCC肿瘤组织中未发现SDHD和MEN1基因突变。发现3种SDHD基因内含子改变(15519972c/g,15521745c/t,15520001c/a),2种MEN1基因内含子改变(9879384a/g,9878352C/T)。SDHD所在区域11q23的杂合性缺失频率为30.8%。MEN1所在区域11q13的杂合性缺失频率为26.9%。结论PCC中未发现SDHD和MEN1基因突变;发现一定比例的11q13区-23区域的杂合性缺失,提示在该区域可能存在其他的抑癌基因参与PCC的发病机制。

MEN1基因与胃肠道胰腺神经内分泌肿瘤

MEN1基因为多发性内分泌腺肿瘤(MEN1)的易感基因,在调节基因的转录、维持基因的稳定、调控细胞的分裂和增殖方面起重要作用,而MEN1基因失活可能与胃肠道胰腺神经内分泌肿瘤(GEP-NET)发生机制有关。

新的MEN1基因剪切突变导致多发性内分泌腺瘤病Ⅰ型的家系研究

目的对1例多发性内分泌腺瘤病Ⅰ型(MEN1)患者进行基因诊断和家系成员的随访。方法收集MEN1患者的临床及家系资料,抽取先证者及5位家系成员外周血提取DNA,对MEN1基因的10个外显子进行PCR扩增,用全自动测序仪进行测序分析。结果(1)经MEN1基因突变检测证实,先证者存在内含子5剪切位点的突变(IVS7+2T→G)。(2)先证者无临床表现的儿子也携带此突变,在基因诊断7个月后出现了明显的临床表现,术后病理证实为胰岛β细胞瘤和左肾上腺腺瘤。结论临床医师应常规对所有MEN1患者及其家系高危成员尽早进行基因突变分析和筛查,并严格随访,从而改善疾病的预后。

MEN1基因与肺神经内分泌肿瘤

MEN1基因为近年发现的多内分泌肿瘤综合征1型(multiple endocrine neoplasia type 1 syndrome,MEN1)的易感基因。肺神经内分泌肿瘤约占肺癌的1/3,包括典型类癌、非典型类癌、小细胞未分化肺癌及大细胞神经内分泌癌。本文综述了MEN1基因的结构、功能、失活机制的研究进展及与其肺神经内分泌肿瘤发生、发展的关系,分析了MEN1基因研究中存在的问题。

多发性内分泌腺瘤综合征家系MEN1基因突变及功能分析

目的对一例多发性内分泌腺瘤综合征(multiple endocrine neoplasia type 1,MEN1)家系进行基因突变检测及功能分析,以探讨MEN1发病的分子机制。方法对家系两名确诊患者及其他6名成员进行相关生化检查,留取外周血液标本,提取基因组DNA,采用PCR方法扩增MEN1基因所有编码序列,包括9个外显子及外显子/内含子边界,并进行直接测序。免疫组织化学法对2名患者肿瘤组织menin蛋白进行检测。结果 2名患者MEN1基因第三外显子存在插入突变c.433_434ins CTTC,可导致开放阅读框移位并提前出现终止密码子。家系其他成员未发现MEN1基因突变。患者肿瘤组织中无menin蛋白表达。结论一种新型的MEN1基因突变形式被定位,这将有利于MEN1疾病的早期分子诊断。

肾上腺皮质肿瘤与MEN1基因的相关性研究

目的从分子水平上揭示散发性肾上腺皮质肿瘤的发病与MEN1基因突变的相互关系,为今后开展症状前诊断和产前基因诊断创造前提条件。方法在对先证者进行临床诊断的基础上,用微量快提法制备模板DNA,用自行设计的9对引物对先证者MEN1基因的所有编码区以及外显子与内含子的交界部位进行PCR扩增和DNA序列分析。结果先证者MEN1基因第4内含子存在隐蔽性拼接位点IVS4 as(-9)G>A的杂合突变,而正常对照无此突变。结论所用检测方法快速简便、微量经济,可用于肾上腺皮质肿瘤的快速确诊。所发现的MEN1基因的IVS4 as(-9)G>A隐蔽性拼接位点突变为国内首报的病理性突变。

以消化道出血为首发症状的MEN1一例

患者男性，33岁。因“恶心、呕吐咖啡样物3小时”入院。入院当晚聚餐饮酒后出现恶心，呕吐咖啡样物约800ml，排暗红色血便约400ml，随即全身大汗，呼之不应，急诊以“上消化道出血”收入院。7年前十二指肠球部溃疡出血行胃大部切除术。近半年反复抽搐伴意识丧失，外院诊断“癫痫”予苯妥英钠。3月前右柯氏骨折。无家族遗传病史。查体：血压110／70mmHg，

MEN1缺失通过诱导DNA损伤累积抑制乳腺癌细胞的恶性表型

目的:探讨多发性内分泌肿瘤1型综合征(multiple endocrine neoplasia type 1,MEN1)编码基因MEN1在乳腺癌细胞恶性表型调控中的作用及分子机制。方法:TCGA数据库分析乳腺癌组织(n=1097)和正常乳腺组织(n=114)中MEN1基因的mRNA表达水平;收集临床乳腺癌组织标本(n=13)和癌旁组织(n=4),采用RT-qPCR和免疫组化法检测其中MEN1基因的mRNA水平和menin蛋白的表达;CRISPR/Cas9技术构建MEN1基因敲除的MDA-MB-231(MDA-MB-231/KO)细胞,细胞经menin-MLL抑制剂MI-3单独或联合甲基硝基亚硝基胍(N-meth⁃yl-N'-nitro-N-nitrosoguanidine,MNNG)、阿霉素(doxorubicin,DOX)、紫杉醇(paclitaxel,TAX)、他莫昔芬(tamoxifen,TAM)作用后运用CCK-8、克隆形成实验、EdU染色及流式细胞术分别检测细胞增殖和细胞凋亡,免疫荧光染色法检测细胞γH2AX和53BP1的表达,Western blot法检测细胞γH2AX、RAD51、BRCA1、53BP1、KU70和KU80的蛋白表达。结果:TCGA数据库分析结果显示,与正常乳腺组织比较,MEN1基因在乳腺癌组织中的表达量显著增高(P<0.05);免疫组化和RT-qPCR结果显示,与癌旁组织比较,menin的蛋白水平和MEN1的mRNA水平显著升高(P<0.05);MEN1基因敲除或MI-3作用显著抑制乳腺癌细胞的增殖,诱导细胞凋亡,增强乳腺癌细胞对MNNG的敏感性(P<0.05);免疫荧光结果显示,MEN1基因敲除显著增强MDA-MB-231细胞核中γH2AX的染色强度而降低53BP1的染色强度(P<0.05);Western blot结果显示,MEN1基因敲除显著抑制MDA-MB-231细胞中RAD51、BRCA1及53BP1的蛋白表达,而促进KU70和KU80蛋白的表达(P<0.05)。结论:MEN1基因是乳腺癌诱导因子,MEN1缺失可抑制同源重组修复而代偿性激活非同源末端连接,引起乳腺癌细胞中DNA损伤累积,增强乳腺癌细胞对DNA损伤诱导剂的敏感性。

MEN1/menin协同细胞内信号通路参与机体代谢调控

MEN1基因是其表现病征——多发性内分泌肿瘤Ⅰ型综合征的关键致病基因之一。该基因编码的蛋白menin不仅可以与大量关键转录因子相互作用,通过表观遗传方式调控其靶基因的转录和细胞表型,也可与大量的细胞内信号通路因子相互作用,广泛参与机体正常发育和代谢的平衡稳态调节,同时,我们的研究证明该基因的表达对于奶牛乳腺上皮细胞的生长也具有很重要的调控功能。本文综述了MEN1/menin协同不同信号通路参与机体代谢调节机制的新进展,这些新的发现将有助于我们全面了解MEN1/menin在各物种机体代谢中的调节作用;同时基于各物种间MEN1/menin的高度保守性,也将为该基因在家畜领域的研究提供必要的信息储备、新的研究思路和切入点。

MEN1基因阴性的多发性内分泌腺瘤病1型1例

多发性内分泌腺瘤病1型(multiple endocrine neoplasia type 1,MEN1)为一种常染色体显性遗传的内分泌肿瘤综合征。常见临床表现为甲状旁腺功能亢进、胃肠胰神经内分泌肿瘤及垂体前叶肿瘤,同时大部分患者存在MEN1基因突变。近年来随着基因检测的普及,MEN1基因检测在MEN1的诊断中起到重要作用。然而临床上逐渐发现临床症状典型、MEN1基因阴性的患者,这为该病的诊断带来了挑战。本文总结1例临床表现为甲状旁腺功能亢进、胰腺神经内分泌肿瘤、垂体无功能微腺瘤、未发现MEN1基因突变患者的临床资料、治疗及随访情况,综合分析临床资料和基因检测对MEN1诊断和早期治疗的重要意义。

多发性内分泌腺瘤病1型的研究进展

多发性内分泌腺瘤病(multiple endocrine neoplasia,MEN)是一组累及两个或两个以上内分泌腺的罕见综合征,且可在内分泌腺外的其他器官和组织中发生、发展。MEN分为1型、2型和4型,以所涉及的基因、产生的激素类型以及特征性的体征和症状差异为分型依据。其中1型MEN(MEN1)又称Wermer综合征,由MEN1基因变异所致,属常染色体显性遗传病,其主要肿瘤类型为甲状旁腺肿瘤、垂体瘤和胃-肠-胰神经内分泌肿瘤,此外,还可引起其他内分泌腺或腺外肿瘤,如胸腺或支气管类癌肿瘤、肾上腺皮质腺瘤、脂肪瘤、血管纤维瘤、血管平滑肌脂肪瘤、脊髓室管膜瘤等,且女性乳腺癌风险也可能增加[1]。

MEN1基因对果蝇运动能力的影响

MEN1基因突变会引起多发性内分泌肿瘤Ⅰ型综合征,该基因为肿瘤抑制基因,编码Menin蛋白。Menin表达异常可引起多种多发性内分泌疾病,Menin基因缺陷的性质多样化,并覆盖整个基因。基因缺陷常产生一截短并失去功能的Menin。

MEN1基因突变和menin蛋白在乳腺癌中的作用

乳腺癌已成为全球女性患者最大的癌症负担。在中国,近10%的女性乳腺癌患者发病与遗传相关,受多个易感基因调控。乳腺癌患者存在多发性内分泌肿瘤1型(multiple endocrine neoplasia type 1,MEN1)基因显著突变,MEN1突变女性患乳腺癌风险显著增加,发病年龄提前。关于MEN1影响乳腺癌发病与进展的系统研究仍然有限。因此,本文将基于MEN1基因和MEN1编码的menin蛋白的结构、功能作一概述,以探讨MEN1与menin在乳腺癌发生发展及内分泌治疗中的作用机制,并介绍了基于menin的乳腺癌潜在治疗靶点,旨在为乳腺癌的早期筛查及个体化防治提供理论支持和科学指导。

深圳地区男男同性恋人群中HIV-1分子流行病学研究

目的了解深圳地区男男同性恋人群中艾滋病病毒-Ⅰ型(HIV-1)毒株的分子流行情况,帮助分析HIV-1在该人群中传播的危险因素。方法收集深圳市2006年男男同性恋人群中HIV-1确认为阳性的样本18例,应用套式聚合酶链式反应(Nested-PCR)技术,对该样本膜蛋白基因(env基因)和核心蛋白基因(gag基因)进行扩增,并对各基因区核苷酸序列进行测定和分析。结果18份样本中共存在CRF01 AE、CRF07 BC、CRF08 BC 3种重组毒株及B一种亚型,分别占55.56%(10/18)、16.67%(3/18)、5.56%(1/18)和22.22%(4/18);在env基因区与对应的流行代表株01 AE.TH.90.CM240、07 BC.CN.97.97CN001、08 BC.CN.97.97CNGX 9F、B.US.86.JRFL的基因离散率分别为(8.778±1.296)%、(7.650±0.212)%、11.300%和(13.300±0.819)%;CRF01 AE、CRF07 BC重组株和B亚型组内离散率分别为(10.192±4.179)%、(2.000±0.000)%和(14.367±8.812)%;在gag基因区与对应的流行代表株01 AE.TH.90.CM240、07 BC.CN.97.97CN001、08 BC.CN.97.97CNGX 9F、B.FR.83.HXB2的基因离散率分别为(5.070±1.132)%、(2.167±0.551)%、4.800%和(7.350±1.926)%;CRF01 AE、CRF07 BC重组株和B亚型组内离散率分别为(4.504±1.692)%、(0.700±0.346)%和(10.167±4.352)%。结论深圳地区男男同性恋人群HIV-1流行株以CRF01-AE重组亚型为主,其次是B亚型,也存在CRF07 BC和CRF08BC重组亚型。

北京市部分男男同性恋人群中HIV-1分子流行病学研究

目的了解北京市部分男男同性恋(men who have sex with men,MSM)人群HIV-1的分子流行情况,监测该地区人群HIV毒株的最新流行情况。方法提取17例男男同性恋者HIV-1抗体阳性样本全血基因组DNA,直接进行巢式PCR扩增HIVenv基因C2-V5区及gag基因P17-P24区,对PCR产物进行核苷酸序列测定和分析,确定基因亚型。结果17例患者中,共存在CRF01-AE、B亚型和CRF07-BC3种亚型,其中CRF01-AE9例(52.94%),B亚型5例(29.41%),CRF07-BC3例(17.65%)。结论小样本量的流行病学调查显示,北京地区部分男男同性恋人群中主要存在CRF01-AE、B和CRF07-BC3种亚型;CRF01-AE已取代B亚型而成为北京市MSM人群中HIV主要流行亚型,CRF07-BC重组亚型在北京市MSM人群中增长迅速。

第30届伦敦奥运会男子1500m自由泳运动员的战术节奏研究

为详细了解竞赛过程与细节,采用观看录像、文献资料调研、比较分析、逻辑分析及数理统计等研究方法,以节奏为视角分析了第30届伦敦奥运会男子1 500m自由泳比赛的战术特征。研究发现:1)冠军孙杨的竞技实力明显高于其他运动员,但他的战术节奏流畅性欠佳,如果战术节奏处理好还有提升运动成绩的空间;2)第3名是第29届北京奥运会该项目的冠军乌萨马.梅尔罗利,表现出较完美的战术节奏;3)第2名、第4名和第8名运动员,如果能调控全程速度节奏,则成绩会进一步提高;4)第5名、第6名、第7名则需要将重点放在提升竞技能力上。