MET14外显子突变,耐药之路漫漫兮吾将上下而求索

MET14外显子突变是肺癌少见驱动因子之一,MET酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor,TKI)在伴有此突变的患者中具有活性,客观缓解率(objective response rate,ORR)只有30%-40%。这可能和一部分患者具有内在耐药性有关。此外,初始获益的患者也在治疗过程中出现获得性耐药。Guo等^[1]的研究为进一步明确潜在的耐药机制而进行探索。

免疫联合化疗逆转MET D1228E合并EGFR L858R介导的MET 14外显子跳跃突变肺腺癌耐药

1例间质-上皮细胞转化因子(MET)14外显子跳跃突变的Ⅳ期肺腺癌患者服用MET酪氨酸激酶抑制剂(TKI)赛沃替尼8.5个月后疾病进展(PD),耐药基因检测提示出现新的MET 19外显子D1228E及表皮生长因子受体(EGFR)21外显子L858R错义突变。遂将治疗方案改为EGFR-TKI奥希替尼联合克唑替尼治疗,23天后临床症状加重,复查CT提示PD。经多学科诊疗(MDT)讨论,将三线治疗方案改为以铂类为基础的化疗联合免疫治疗,期间最佳疗效评价为部分缓解(PR),无进展生存期为6.4个月。目前,对于MET-TKIs耐药后新发二次突变合并EGFR突变的患者尚无标准治疗方案,本案例为此类患者提供了一种可供参考的后续治疗方案。

沃利替尼治疗MET 14外显子跳跃突变的晚期肺鳞癌1例

患者男性,68岁,主因"咳嗽、咳痰1年余"于2016年12月就诊于北京大学肿瘤医院。胸部CT检查提示左肺上叶尖后段占位并纵隔淋巴结肿大。左肺占位行穿刺活检,病理回报:低分化鳞状细胞癌。完善分期检查后诊断为:左肺上叶低分化鳞癌T4Nx M0,纵隔及左肺门淋巴结转移不除外。

卡马替尼和特泊替尼治疗携带MET外显子14突变的转移性NSCLC研究进展

卡马替尼和特泊替尼是口服酪氨酸激酶抑制剂,靶向MET酪氨酸激酶受体,包括外显子14跳跃产生的变体。FDA分别于2020年5月6日和2021年2月3日批准卡马替尼和特泊替尼的临床使用。基于GEOMETRY mono-1和VISION临床研究结果的审查,在缓解程度和持续时间上,卡马替尼和特泊替尼显示出实质性有效性证据,并且在MET外显子14突变的转移性NSCLC患者治疗中具有良好的获益-风险特征。总结了卡马替尼和特泊替尼作用机制、临床前研究及临床研究进展,并讨论了支持卡马替尼和特泊替尼加速批准的原因。

Capmatinib在MET 14外显子突变或MET扩增非小细胞肺癌中的疗效及安全性

1文献来源Wolf J,Seto T,Han J Y,et al. Capmatinib in MET exon 14-mutated or MET-amplified non-small-cell lung cancer[J]. N Engl J Med,2020,383(10):944-957.2证据水平1a。3背景在非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)中,MET 14外显子跳跃突变(跳读)发生率在3%~4%,而MET扩增发生率为1%~6%。Capmatinib(INC280,卡马替尼)是MET受体的选择性抑制剂,在MET激活的各种癌症模型中显示出抗肿瘤活性。

MET 14外显子跳跃突变NSCLC靶向治疗专家共识

间质-上皮细胞转化因子(mesenchymal-epithelial transition factor,MET)14外显子跳跃突变主要由于c-Cbl酪氨酸结合位点丢失导致,从而引起蛋白酶体介导的MET蛋白降解率降低,引发下游通路的持续激活,最终导致肿瘤发生。非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)患者中MET 14外显子跳跃突变的发生率为0.9%-4.0%,晚期NSCLC患者应进行MET14外显子跳跃突变的检测,以筛选MET抑制剂靶向治疗获益人群。MET抑制剂客观缓解率均较高,安全性良好,为MET 14外显子跳跃突变NSCLC患者带来新希望。中国老年保健协会肺癌专业委员会组织专家结合临床实践经验及循证医学证据,针对MET 14外显子跳跃突变NSCLC靶向治疗的临床问题给予专家建议,制定《MET 14外显子跳跃突变NSCLC靶向治疗专家共识》,旨在为中国医师的临床实践提供规范化指导。

晚期非小细胞肺癌MET 14外显子跳跃突变的治疗新进展

间充质-上皮转化因子(mesenchymal-epithelial transition factor,MET)14外显子跳跃突变是非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)中继表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)、KRAS、间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)后第4个最常见的独立致癌因素,同样也是NSCLC患者的独立预后因素。随着克唑替尼、卡马替尼、特泊替尼及沃利替尼等MET-酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors,TKIs)接连获批,MET靶向治疗得到有效进展。本文就MET 14外显子跳跃突变的NSCLC患者治疗研究进展进行综述。

真实世界中MET 14外显子跳跃突变晚期非小细胞肺癌的疗效分析

目的MET 14外显子跳跃突变是肺癌的少见驱动基因,靶向治疗在临床研究中已观察到良好的抗肿瘤活性,然而目前多数报道为临床研究数据,真实世界中患者分析较少。本研究旨在探索真实世界中此类患者的临床特征和疗效。方法回顾性收集不符合临床试验入组标准或不愿意参加临床试验的MET14外显子跳跃突变局部晚期和转移性非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)患者,总结临床病理和分子特征,同时进行客观疗效与生存分析。结果本中心自2017年2月至2021年2月共15例患者符合纳入标准,常见的伴随基因为TP53(53.8%)、MYC(23.1%)、ATM(23.1%),并多以共突变的形式存在。大部分患者(70.0%,7/10)程序性死亡配体1(programmed death ligand 1,PD-L1)呈高表达(≥50%)水平。13例患者接受伯瑞替尼或克唑替尼治疗,12例可进行疗效评价的患者中,中位无进展生存期(median progression free survival,mPFS)为6.1个月,中位总生存期(median overall survival,mOS)为17.3个月,客观缓解率(objective response rate,ORR)为33.3%。体力活动状态(performance status,PS)评分=1分的患者疗效明显优于PS评分>1分的患者(mPFS:7.3个月vs.0.4个月,P=0.002;mOS:21.2个月vs.9.3个月,P=0.000)。结论本研究中MET 14外显子跳跃突变NSCLC靶向治疗的客观疗效与生存期差于已发表的临床数据,考虑可能与靶向治疗用药时PS评分较差或原发耐药相关。

Tepotinib治疗MET 14外显子跳读突变非小细胞肺癌患者的疗效与安全性

1文献来源Paik PK,Felip E,Veillon R,et al. Tepotinib in non-small-cell lung cancer with MET exon 14 skipping mutations[J]. N Engl J Med,2020,383(10):931-943.2证据水平2b。3背景约3%~4%非小细胞肺癌(non-small-cell lung cancer,NSCLC)患者具有MET 14外显子跳读突变。Tepotinib是高选择性口服MET抑制剂,既往研究表明,tepotinib在MET驱动的肿瘤患者中已显示出令人鼓舞的临床活性。

赛沃替尼治疗MET基因突变非小细胞肺癌的药物浓度与疗效和不良反应的关系

目的:探讨药物浓度与疗效和不良反应之间的关系,了解赛沃替尼治疗MET14外显子跳跃突变晚期非小细胞肺癌患者的疗效和安全性。方法:回顾性分析2018年4月至2019年9月北京大学肿瘤医院收治的携带MET14外显子跳跃突变,并且接受赛沃替尼治疗的16例局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的临床资料及其血浆药物浓度,评估赛沃替尼治疗的疗效和安全性,分析药物浓度与疗效及不良反应的相关性。随访患者的无进展生存期(progression-free survival,PFS)和总生存期(overall survival,OS),采用Kaplan-Meier法计算中位PFS和OS。结果:16例患者中男性9例(56.3%),年龄范围51~84岁。肺癌病理类型包括:腺癌11例,肉瘤样癌5例,鳞癌1例。赛沃替尼的客观缓解率为50.0%(8/16),疾病控制率达到87.5%(14/16)。评效达到部分缓解患者和未达到者相比,赛沃替尼的药物谷浓度分别为77.2 ng/mL和146.7 ng/mL(P=0.06)。治疗中出现过2级以上不良反应的患者和仅出现过1级不良反应者,其药物谷浓度分别为116.5 ng/mL和93.2 ng/mL(P=0.59)。所有患者的中位PFS为8.5个月,中位OS为14.1个月。结论:赛沃替尼治疗MET基因突变非小细胞肺癌的效果较好,不良反应可耐受。常规用药剂量下,赛沃替尼的血浆药物谷浓度与疗效可能存在一定负相关,但药物浓度与不良反应的程度无明显相关性。

中国MET异常非小细胞肺癌临床诊疗现状调研

目的非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)中间充质上皮转化因子(mesenchymal epithelial transition factor,MET)异常主要包括MET基因第14号外显子(MET exon 14)跳跃突变(简称METex14跳突)、MET基因扩增及MET蛋白过表达等。METex14跳突是NSCLC的原发致癌驱动变异,在NSCLC患者中的发生率约为0.9%~4%,目前国内外已有多个针对METex14跳突的靶向药物获批上市。NSCLC中原发MET基因扩增发生率约为1%~5%,与不良预后相关。MET基因扩增更常继发于其他驱动基因阳性NSCLC患者靶向治疗后,是表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor,EGFR-TKI)耐药的重要机制之一。本调研旨在了解国内MET异常NSCLC患者的诊疗现状、受访医师对MET抑制剂的认知、对于MET异常NSCLC患者治疗决策的考量,同时探求临床实践中未被满足的需求。方法限定时间内诊治过MET异常的医师通过在线问卷形式参与调研,并对结果进行汇总和描述性分析。结果调研共回收140份有效问卷。对于METex14跳突NSCLC,无论初治还是经治,超过50%的受访医师首选MET-TKI单药治疗。≥3级不良事件发生率是最为关注的安全性指标,最关注的不良反应有肺炎、肝毒性和胃肠道不良反应等,对于MET-TKI导致的外周水肿关注度不高。对于EGFR-TKI耐药后MET扩增NSCLC,受访医师首选MET-TKI和EGFR-TKI双靶联合的治疗方案。大型随机对照研究更充分证据、检测有待规范和临床共识是EGFR-TKI耐药后MET扩增NSCLC主要的未被满足的需求。结论MET-TKI在METex14跳突NSCLC的首选比例仍有待提升,对于METTKI导致的外周水肿的关注度需提高以帮助更科学地进行管理。针对不同类型的MET变异的检测还需进一步标准化和规范化。

MET14外显子跳跃突变非小细胞肺癌的治疗现状

MET14外显子(METex14)跳跃突变是非小细胞肺癌(NSCLC)的独立驱动基因。有3%~4%的NSCLC患者携带METex14跳跃突变,此类患者预后差,对于传统化疗、免疫治疗反应欠佳。高选择性MET抑制剂如卡马替尼、特泊替尼、赛沃替尼等在临床试验中显示出良好的有效性及安全性数据,为METex14跳跃突变患者带来新的治疗选择。

MET14外显子跳跃突变与非小细胞肺癌

MET14外显子(METex14)跳跃突变的分子机制主要是METex14跳跃导致c-Cbl酪氨酸结合位点丢失,从而引起蛋白酶体介导的MET蛋白降解率降低,使MET信号持续激活,最终导致肿瘤发生。METex14跳跃突变在非小细胞肺癌中的发生率为3%~4%。作用于METex14跳跃突变的药物包括克唑替尼、卡马替尼、特泊替尼、沃利替尼等,且客观缓解率均较高,安全性良好。但是由于存在基因扩增、第二位点突变、旁路激活和病理类型转化等,经靶向药物治疗后出现药物耐药需引起注意。

沃利替尼治疗MET基因突变晚期非小细胞肺癌一例并文献回顾

间质-上皮细胞转化因子(mesenchymal-epithelial transition factor,MET)基因突变是非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)中的少见肿瘤驱动基因。针对MET外显子14跳跃突变的局部晚期或转移性NSCLC患者,MET抑制剂可能具有较好的疗效。目前在国内外已经上市和即将上市的MET抑制剂包括克唑替尼、卡博替尼、沃利替尼、tepotinib、capmatinib等,另外还有许多药物正在进行临床研究[1-3]。本研究报道一例MET基因突变晚期NSCLC患者接受沃利替尼治疗后,临床症状迅速改善,获得较好疗效。肿瘤无进展生存期达到27周。主要不良反应为双下肢水肿,程度较轻可耐受。患者沃利替尼耐药后,再使用卡博替尼和克唑替尼治疗均无效。