MRS2578通过P2Y6-ROCK-MILC信号通路抑制海马CA3区域小胶质细胞吞噬作用并加重小鼠癫痫发作

许多研究表明,癫痫过程中P2Y6受体表达增加。MRS2578作为P2Y6受体的不可逆抑制剂,其在癫痫中作用尚不明确。本研究旨在阐明MRS2578在癫痫中的作用及其潜在的分子机制。研究发现,小鼠脑室注射海人酸诱导癫痫模型,同时注射MRS2578能加重癫痫发作,此作用呈现浓度依赖效应;MRS2578增加海马CA3区域神经元丢失(FJB+神经元由71.67±8.88增加至98.45±9.97个/视野);同时抑制小胶质细胞的激活以及转变为阿米巴样细胞(小胶质细胞密度由66.18±5.86下降至55.22±10.85个/视野),小胶质细胞CD68表达也相应降低;共聚焦显微镜检测发现,MRS2578处理后,CA3区域小胶质细胞吞噬细胞所形成的"吞噬杯"结构减少;Western印迹检测证实,MRS2578抑制小胶质细胞P2Y6、Rho相关激酶(ROCK)、p-MLC-Ser19的分子表达。上述结果提示,MRS2578加重海人酸诱导的癫痫发作,伴随小胶质细胞激活的抑制和细胞吞噬功能下调,此过程依赖P2Y6-ROCK-MLC信号途径。