MRTX849逆转ABCB1介导的肿瘤多药耐药

P-糖蛋白(ABCB1/P-gp)过表达是导致肿瘤多药耐药(multidrug resistance,MDR)的主要因素之一。因此,寻找有效的药物来克服ABCB1介导的多药耐药非常重要。MRTX849是一种突变选择性的KRAS G12C共价抑制剂,用于非小细胞肺癌及肠癌的治疗。该实验研究了MRTX849是否能逆转ABCB1介导的多药耐药及其作用机制。逆转实验结果显示,MRTX849能显著逆转ABCB1介导的多药耐药,而不会影响ABCG2介导的多药耐药。Western blot及免疫荧光实验结果显示,MRTX849不会影响ABCB1在细胞内的表达及定位。进一步的研究发现,MRTX849抑制了ABCB1外排功能,导致细胞内药物蓄积水平的增加,从而逆转多药耐药。此外,分子对接实验显示,MRTX849和ABCB1呈现了良好的亲和能力。总之,该研究表明MRTX849逆转了ABCB1介导的多药耐药,为化疗抵抗的肿瘤患者提供了一种新的临床治疗策略。

已上市K-Ras^(G12C)靶向药物的研发及其耐药性的最新研究进展

在多种类型癌症中KRAS发生突变,KRAS是人类癌症中最常见的突变癌基因。KRAS突变阳性癌症的发病人数一直呈上升趋势。由于KRAS缺乏经典的药物结合位点,导致靶向KRAS的抑制剂药物研发一直以来面临着巨大挑战性。随着K-Ras^(G12C)抑制剂的出现,KRAS不可成药的神话已被攻破。目前全球范围内上市的两种K-Ras^(G12C)抑制剂是AMG-510和MRTX849,仍然面临着巨大的用药需求。了解成功上市药物有利于更好地研发新药。本文针对两款上市K-Ras^(G12C)抑制剂的研究以及该靶点面临的耐药机制研究进行总结和讨论,并总结了K-Ras^(G12C)抑制剂与其他治疗方法联合治疗克服耐药性的方法。