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核酸氧化损伤修复酶MTH1及其抑制剂的研究进展 被引量:2
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作者 康从民 王晓丽 《中国药理学通报》 CAS CSCD 北大核心 2016年第8期1044-1048,共5页
MTH1酶属于Nudix水解酶,具有清理细胞核苷酸池内氧化嘌呤核苷酸,防止核酸氧化损伤的功能。多项研究表明MTH1酶在神经退行性疾病、抗衰老等,尤其是抗肿瘤方面发挥关键作用,有望成为抗肿瘤药物的新靶标。近年国内外有关MTH1酶抑制剂的研... MTH1酶属于Nudix水解酶,具有清理细胞核苷酸池内氧化嘌呤核苷酸,防止核酸氧化损伤的功能。多项研究表明MTH1酶在神经退行性疾病、抗衰老等,尤其是抗肿瘤方面发挥关键作用,有望成为抗肿瘤药物的新靶标。近年国内外有关MTH1酶抑制剂的研究也逐渐增多,该文概述了MTH1酶的转录和翻译、结构特点、催化机制、应用等各方面信息,特别是对其各类抑制剂的研究现状进行了较为全面的综述。 展开更多
关键词 mth1酶 嘌呤核苷酸氧化损伤 抗肿瘤靶标 mth1酶抑制剂 Nudix水解酶 NUDT1
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MTH2和MTH3蛋白在快速老化模型鼠SAMP8胸腺中增龄性表达的比较研究 被引量:1
2
作者 蒙茗 黑爱莲 +1 位作者 姜平 蔡剑平 《医学研究杂志》 2013年第5期34-37,共4页
目的检测抗核酸氧化酶蛋白MTH2和MTH3在快速老化小鼠SAMP8胸腺中的表达,探讨其与SAMP8增龄性变化的相关性。方法选用1、4、8、12月龄的SAMP8小鼠及同龄的抗快速老化小鼠R1(SAMR1)作为实验对象。采用免疫印迹法检测胸腺中MTH2和MTH3蛋白... 目的检测抗核酸氧化酶蛋白MTH2和MTH3在快速老化小鼠SAMP8胸腺中的表达,探讨其与SAMP8增龄性变化的相关性。方法选用1、4、8、12月龄的SAMP8小鼠及同龄的抗快速老化小鼠R1(SAMR1)作为实验对象。采用免疫印迹法检测胸腺中MTH2和MTH3蛋白的表达。结果免疫印迹结果显示,在SAM鼠胸腺中MTH3蛋白的表达量均显著高于MTH2。定量结果显示,1、4、8、12月龄的SAMP8胸腺中MTH3表达的灰度值(grey level)分别为0.546、0.322、0.207、0.164,显著低于同龄SAMR1(P<0.05),而MTH2在SAMP8和SAMR1胸腺中的表达却没有显著性差异(P>0.05)。与同组1月龄小鼠相比,MTH3在4、8、12月龄的SAMP8鼠胸腺中的表达量分别下降41%、62%、70%;在SAMR1鼠中分别下降19%、43%、67%,差异有统计学意义(P<0.05)。而MTH2在SAMP8和SAMR1胸腺中的表达也存在相同的增龄性下降的变化趋势(P<0.05)。结论MTH2和MTH3蛋白在SAMP8和SAMR1小鼠胸腺中的表达量均呈增龄性下降,提示MTH2和MTH3蛋白表达量的减少在SAM鼠胸腺的衰老过程中具有重要意义,其中MTH3蛋白表达量的减少可能与SAMP8小鼠胸腺的快速衰老密切相关。 展开更多
关键词 mth2蛋白 mth3蛋白 SAMP8 胸腺 增龄性变化
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靶向MTH1治疗肿瘤的研究进展 被引量:4
3
作者 沈颖 沈培亮 +4 位作者 王旭 王爱云 陈文星 郑仕中 陆茵 《中国药理学通报》 CAS CSCD 北大核心 2015年第9期1199-1201,共3页
MTH1(mut T homolog1)是Mut T的同源酶,是一种核苷酸焦磷酸酶,主要参与DNA损伤修复过程,尤其在肿瘤细胞的DNA复制过程中发挥着重要角色。最新的研究表明,MTH1可以清除肿瘤细胞中受损DNA功能结构的氧化构件,使得肿瘤细胞继续分裂与增殖,... MTH1(mut T homolog1)是Mut T的同源酶,是一种核苷酸焦磷酸酶,主要参与DNA损伤修复过程,尤其在肿瘤细胞的DNA复制过程中发挥着重要角色。最新的研究表明,MTH1可以清除肿瘤细胞中受损DNA功能结构的氧化构件,使得肿瘤细胞继续分裂与增殖,从而维持肿瘤细胞的生存,而更为重要的是正常细胞不需要MTH1,因此,MTH1有可能只与异常的细胞生长密切相关,这使得MTH1作为治疗靶点成为人们关注的焦点。该文着重对MTH1与肿瘤关系最新的研究成果进行综述,探讨MTH1维持肿瘤生长的相关机制及其与肿瘤治疗的关系,为靶向MTH1治疗肿瘤提供新的思路,为肿瘤研究工作者提供重要参考。 展开更多
关键词 mth1 肿瘤 分子机制 DNA复制 氧化损伤 治疗策略
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杂原子ZSM-5分子筛的合成、表征及其甲醇转化制烃类(MTH)催化性能 被引量:2
4
作者 高俊华 刘平 +4 位作者 周浩 刘增厚 吉可明 孙晓芳 张侃 《天然气化工—C1化学与化工》 CAS CSCD 北大核心 2020年第1期1-7,80,共8页
配制相同比例凝胶,通过水热合成法制得三种杂原子ZSM-5分子筛(GaZSM-5、BZSM-5和ZnZSM-5)和一种AlZSM-5分子筛,经酸交换后压片成型制得催化剂。采用XRD、ICP、SEM、FT-IR、低温氮气吸脱附、NH3-TPD和Py-IR技术对其进行表征,并在连续流... 配制相同比例凝胶,通过水热合成法制得三种杂原子ZSM-5分子筛(GaZSM-5、BZSM-5和ZnZSM-5)和一种AlZSM-5分子筛,经酸交换后压片成型制得催化剂。采用XRD、ICP、SEM、FT-IR、低温氮气吸脱附、NH3-TPD和Py-IR技术对其进行表征,并在连续流动固定床反应器上进行甲醇转化制烃类(MTH)反应性能评价。表征和评价结果表明,三种杂原子ZSM-5分子筛与AlZSM-5相比,催化剂酸强度降低、酸量减少和B酸与L酸比例得到不同调变,并对孔结构产生一定影响。GaZSM-5的酸量和酸强度降低,B酸比例居中,晶间介孔较大,提高了反应活性稳定性,催化剂寿命达到696h。BZSM-5的酸性弱,B酸比例高,外比表面积大,能够抑制积炭反应。ZnZSM-5的酸量少且酸性弱,B酸比例低,反应活性不足,但引入的锌中心极大提高芳烃选择性。 展开更多
关键词 杂原子 ZSM-5 酸性质 孔结构 寿命 甲醇制烃(mth)
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修复基因MTH1与OGG1在H_2O_2诱导的DNA氧化性损伤中的作用研究 被引量:5
5
作者 柯跃斌 袁建辉 +3 位作者 陈震 张锦周 何彩 盛子敬 《癌变.畸变.突变》 CAS CSCD 2009年第5期367-371,共5页
背景与目的:利用H2O2作用于Ⅱ型人肺泡上皮细胞A549,分析8-羟基脱氧鸟苷(8-oxo-dG)的形成,探讨修复基因hMTH1与hOGG1在DNA氧化性损伤中的作用。材料与方法:在A549细胞培养液中分别加入终浓度为0、50、100、200和300μmol/L的H2O2孵育不... 背景与目的:利用H2O2作用于Ⅱ型人肺泡上皮细胞A549,分析8-羟基脱氧鸟苷(8-oxo-dG)的形成,探讨修复基因hMTH1与hOGG1在DNA氧化性损伤中的作用。材料与方法:在A549细胞培养液中分别加入终浓度为0、50、100、200和300μmol/L的H2O2孵育不同时间(0、6、12、18和24h)后,利用高压液相色谱串联电化学检测技术、核酸内切酶切割法及RT-PCR技术分析细胞8-oxo-dG水平、8-oxo-dG修复酶活性及hOGG1和hMTH1基因表达水平。结果:与对照组比较,100、200、300μmol/LH2O2浓度时均能使A549细胞DNA的8-oxo-dG水平增高(P<0.05或P<0.01)。200μmol/LH2O2作用12h后8-oxo-dG水平上升到峰值并在24h降至基线水平,8-oxo-dG水平在6~18h处理组显著高于对照组(P<0.05或P<0.01)。而8-oxo-dG修复酶活性在200μmol/LH2O2暴露后12~24h均高于对照组(P<0.05或P<0.01),在18h达到峰值。hOGG1及hMTH1mRNA的表达水平也因H2O2暴露而升高(P<0.05或P<0.01),但峰值在时间上交替出现。结论:H2O2能诱导8-oxo-dG修复酶活性增高,hOGG1及hMTH1在DNA氧化损伤的修复活动中呈现时间上的交替关系。 展开更多
关键词 mth1 OGG1 过氧化氢 8-羟基脱氧鸟苷 DNA修复
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靶向MTH1抑制多发性骨髓瘤细胞增殖和诱导凋亡的作用研究 被引量:2
6
作者 王欣 吴颖 +5 位作者 张林 李宇翔 韩冰 史雪 王伟 王立生 《中国实验血液学杂志》 CAS CSCD 北大核心 2020年第5期1598-1604,共7页
目的:检测MTH1在多发性骨髓瘤(MM)患者CD138阴性细胞(CD138^-)及CD138阳性细胞(CD138^+)中的表达,探讨MTH1抑制剂对MM细胞株U266细胞的形态、增殖和凋亡等细胞生物学特性的影响。方法:分离MM患者CD138^-及CD138^+并提取RNA,应用Q-PCR分... 目的:检测MTH1在多发性骨髓瘤(MM)患者CD138阴性细胞(CD138^-)及CD138阳性细胞(CD138^+)中的表达,探讨MTH1抑制剂对MM细胞株U266细胞的形态、增殖和凋亡等细胞生物学特性的影响。方法:分离MM患者CD138^-及CD138^+并提取RNA,应用Q-PCR分别检测NUDT家族的表达情况。利用MM细胞系U266观察白细胞介素-6(IL-6)对MTH1表达变化的影响。在荧光显微镜下观察TH588作用于U266细胞48 h后的形态变化,用DAPI染色法观察细胞核的变化。应用荧光素酶活性检测TH588对U266细胞增殖的影响,应用流式细胞术检测TH588对U266细胞凋亡的影响。结果:MM患者CD138^+中MTH1、NUDT2、NUDT5及NUDT21表达较CD138^-高(P<0.05)。荧光素酶报告显示TH588处理U266细胞后,与对照组相比,荧光强度值明显降低,且药物浓度越大,荧光强度值越低(r=-0.91);应用IL-6能使MTH1表达水平增高,荧光显微镜下观察,TH588处理U266细胞48 h后,细胞出现皱缩、变小以及形状不规则等表现,DAPI染色后,TH588处理过的细胞呈现细胞核缩小、染色不均、花瓣状和放射状等凋亡特征;流式细胞术分析结果显示,TH588处理U266细胞48 h后,存活细胞比例明显降低(P<0.05)。结论:MTH1在部分MM患者的CD138^+中高表达,U266细胞在IL-6的作用下可见MTH1表达增高,MTH1抑制剂TH588对MM U266细胞株具有明显地抑制增殖和诱导细胞凋亡的作用。 展开更多
关键词 mth1 NUDT TH588 多发性骨髓瘤
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MTH1基因的低表达对HeLa细胞内RNA氧化程度的影响 被引量:2
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作者 戴大鹏 干伟 +3 位作者 张立群 聂犇 徐仁爱 蔡剑平 《医学研究杂志》 2011年第6期35-38,共4页
目的建立敲减MTH1基因的HeLa细胞稳定细胞株,研究MTH1基因的低表达对HeLa细胞内RNA氧化程度的影响。方法设计并合成针对MTH1基因的3条siRNA,分别转染HeLa细胞,选择干扰效果最为理想的靶序列连接入反转录病毒载体Retro-Q,在293T细胞内包... 目的建立敲减MTH1基因的HeLa细胞稳定细胞株,研究MTH1基因的低表达对HeLa细胞内RNA氧化程度的影响。方法设计并合成针对MTH1基因的3条siRNA,分别转染HeLa细胞,选择干扰效果最为理想的靶序列连接入反转录病毒载体Retro-Q,在293T细胞内包装病毒颗粒,将病毒转染HeLa细胞后使用嘌呤霉素筛选抗性克隆株,用western b lot技术检测克隆株的MTH1的表达量以确定干扰效果最理想的稳定细胞株,用API5000型质谱仪检测稳定细胞株RNA中的8-oxoG与G的含量以评价RNA的氧化程度。结果本研究设计的3条siRNA中有2条干扰效率可达90%以上,所建立的敲减MTH1基因HeLa细胞稳定细胞株的干扰效果达80%以上,质谱检测结果表明MTH1基因低表达的稳定细胞株每106个G中含有14.9个8-oxoG,而对照细胞中则仅含9.7个8-oxoG。结论 MTH1基因的低表达可引起HeLa细胞中RNA氧化程度明显升高。 展开更多
关键词 8-oxoG RNA干扰 mth1
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MTH1抑制剂TH588对人恶性黑色素瘤A375细胞增殖与迁移的影响 被引量:1
8
作者 霍继武 李光早 +2 位作者 李璐 熊竹友 李薇 《中国当代医药》 CAS 2021年第15期77-80,共4页
目的探讨MTH1抑制剂TH588对人恶性黑色素瘤A375细胞增殖、迁移的影响。方法利用细胞培养手段培养人恶性黑色素瘤A375细胞;应用倒置显微镜法观察TH588对细胞形态的影响;采用CCK-8法检测不同浓度TH588(0、4、8、16、32、64μmol/L)对A375... 目的探讨MTH1抑制剂TH588对人恶性黑色素瘤A375细胞增殖、迁移的影响。方法利用细胞培养手段培养人恶性黑色素瘤A375细胞;应用倒置显微镜法观察TH588对细胞形态的影响;采用CCK-8法检测不同浓度TH588(0、4、8、16、32、64μmol/L)对A375细胞的增殖抑制作用;采用集落克隆形成抑制试验观察对比高中低三种浓度(12.8、6.4、3.2μmol/L)TH588对A375细胞的增殖抑制作用;细胞划痕实验检验TH588对A375细胞迁移能力的影响。结果CCK-8检测结果显示,同一时间段不同浓度TH588组与空白对照组比较,细胞存活率均降低;32、64μmol/L TH588浓度下培养48、72 h时细胞存活率均低于同TH588浓度下培养24 h时。倒置显微镜法观察TH588作用于人恶性黑色素瘤A375细胞后,细胞明显皱缩,且边缘变得模糊,有碎片颗粒产生。集落克隆形成抑制实验表明,TH588对人恶性黑色素瘤A375细胞增殖有明显抑制作用。细胞划痕实验表明,经TH588作用后A375细胞划痕迁移距离在48 h内均较无干预的A375细胞迁移距离更短。结论TH588对人恶性黑色素瘤A375细胞的增殖及迁移有明显抑制作用,且低浓度的TH588便有较好的抑制效果。 展开更多
关键词 mth1抑制剂TH588 人恶性黑色素瘤 A375细胞
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MTH2蛋白与8-氧鸟嘌呤脱氧核苷在阿尔茨海默病患者海马组织中的表达变化 被引量:1
9
作者 宋晓宁 郑君德 +2 位作者 刘东戈 黑爱莲 蔡剑平 《中日友好医院学报》 2009年第5期287-290,F0002,共5页
目的:观察8-氧鸟嘌呤脱氧核苷三磷酸酶同源蛋白2(MTH2)及8-氧鸟嘌呤脱氧核苷(8-oxodG)在阿尔茨海默病(AD)患者海马组织标本中的表达变化,探讨在AD患者海马中二者表达的相关性。方法:选用临床及病理均诊断为AD的尸检海马组织石蜡切片作... 目的:观察8-氧鸟嘌呤脱氧核苷三磷酸酶同源蛋白2(MTH2)及8-氧鸟嘌呤脱氧核苷(8-oxodG)在阿尔茨海默病(AD)患者海马组织标本中的表达变化,探讨在AD患者海马中二者表达的相关性。方法:选用临床及病理均诊断为AD的尸检海马组织石蜡切片作为实验组,年龄匹配且临床及病理诊断均排除AD的尸检海马组织石蜡切片作为对照组,每组各3例,用免疫组化的方法分别检测人脑海马中8-oxo-dG的含量及MTH2蛋白的表达。结果:免疫组化定量结果显示,在人脑海马组织CA1及CA3区,AD患者8-oxo-dG的表达显著高于年龄匹配对照组,而AD患者MTH2的表达显著低于年龄匹配的对照组。结论:在人脑海马组织中,DNA氧化产物8-oxo-dG含量在AD患者比年龄匹配对照组有显著提高,抗氧化修复蛋白MTH2的表达量却显著降低,提示人脑海马组织中MTH2蛋白表达量的减少及8-oxo-dG含量的增加与AD的发病过程相关。 展开更多
关键词 8-氧鸟嘌呤脱氧核苷 mth2蛋白2 阿尔茨海默病
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花绒寄甲成虫3条Mthl基因及Mth-like 2-5干扰效果研究
10
作者 李小辉 张正青 +3 位作者 胡宏焰 单聪聪 Dinh Ngoc Hien 李孟楼 《西北林学院学报》 CSCD 北大核心 2019年第2期170-178,共9页
筛选花绒寄甲成虫高表达的mthl基因,注射目标基因dsRNA,以确定干扰效果并解析其功能。合成花绒寄甲成虫目标基因mthl保守序列的dsRNA,分别注射0.3、1.2μg/μL和4.8μg/μL的dsRNA,利用实时荧光定量PCR技术检测目标基因的表达量,记录处... 筛选花绒寄甲成虫高表达的mthl基因,注射目标基因dsRNA,以确定干扰效果并解析其功能。合成花绒寄甲成虫目标基因mthl保守序列的dsRNA,分别注射0.3、1.2μg/μL和4.8μg/μL的dsRNA,利用实时荧光定量PCR技术检测目标基因的表达量,记录处理组虫体的体重、存活率和雌虫产卵情况。从花绒寄甲转录组数据库中分别鉴定出Mthlike11、Mth-like 2-4、Mth-like2-5基因。注射目标基因Mth-like 2-5的长度约400bp的dsRNA,对目标基因表达干扰效果显著,但干扰过程中雌雄虫均具有应激表达反应。其中0.3μg/μL低浓度dsRNA对目标基因干扰效果差,应激高表达反应明显;1.2μg/μL中等浓度dsRNA对目标基因有显著的干扰效果,应激高表达反应弱、引起的体重下降和死亡率较小,雌虫产卵期推迟;4.8μg/μL高浓度dsRNA干扰效果显著,引起的体重下降和死亡率较高,雌虫难以产卵。注射Mth-like 2-5dsRNA可影响Mth-like2-5基因的正常表达和转录,随dsRNA浓度增大和处理后时间的延长,目标基因表达量、雌雄成虫体重明显降低,死亡率增高,雌成虫产卵期推迟或难以产卵。 展开更多
关键词 花绒寄甲成虫 mthl基因 mth-like 2-5基因 RNA干扰
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MTH1抑制剂在癌症治疗中的研究进展
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作者 狄蓉蓉 康楠楠 +2 位作者 王蕾 赖宜生 刘煜 《药物资讯》 2018年第2期15-20,共6页
MTH1 (MutT homolog 1)作为一种焦磷酸酶,能够高效清理核苷酸池中的氧化核苷酸,从而保护快速增殖的癌细胞免受高水平ROS带来的致命损伤,但是正常细胞在缺乏MTH1酶时依旧能够通过其他替补途径修复DNA氧化损伤得以存活。在正常细胞及癌细... MTH1 (MutT homolog 1)作为一种焦磷酸酶,能够高效清理核苷酸池中的氧化核苷酸,从而保护快速增殖的癌细胞免受高水平ROS带来的致命损伤,但是正常细胞在缺乏MTH1酶时依旧能够通过其他替补途径修复DNA氧化损伤得以存活。在正常细胞及癌细胞中MTH1必要性的显著差异使得靶向MTH1治疗癌症这一疗法成为可能,临床前研究表明,MTH1活性被抑制后或者当MTH1缺乏时能够抑制多种癌症细胞的增殖,且未观察到明显的毒副作用,完美地弥补了传统癌症疗法的种种不足,为癌症疾病的彻底根治带来希望。本文将围绕癌症治疗的瓶颈、ROS与癌症及MTH1的关系、MTH1与癌症相关的功能作用、MTH1抑制剂的发展几点进行综述,旨在阐明癌症治疗手段的新发展,为新药开发奠定理论基础。 展开更多
关键词 mth1 癌症治疗 ROS DNA氧化损伤 mth1抑制剂
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预测汽油分子组成的MTHS分子矩阵模型 被引量:2
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作者 白媛媛 李士雨 《石油化工》 CAS CSCD 北大核心 2015年第12期1433-1438,共6页
针对MTHS分子矩阵的分子表征优化模型进行改进,提出了一种通过工业常用的物性参数估计汽油分子组成的方法。使用蒸馏曲线和密度等工业常用参数,由相关性公式计算得到其他整体性质,以各项性质实测值与预测值的残差平方和为目标函数建立... 针对MTHS分子矩阵的分子表征优化模型进行改进,提出了一种通过工业常用的物性参数估计汽油分子组成的方法。使用蒸馏曲线和密度等工业常用参数,由相关性公式计算得到其他整体性质,以各项性质实测值与预测值的残差平方和为目标函数建立优化模型,并利用遗传算法对模型进行优化求解,得到预测的汽油馏分分子组成。由Aspen Plus模拟软件计算9组已知组成的汽油试样的整体性质,并应用改进模型对9组汽油试样进行分子组成预测。实验结果表明,改进模型较原始模型的精度更高,可用来近似估计汽油馏分的分子组成。 展开更多
关键词 mthS分子矩阵 优化模型 汽油分子组成 ASPEN PLUS软件
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siRNA干扰MTH1基因对肝癌HepG2细胞凋亡和迁移的影响 被引量:1
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作者 赵丹 谢春英 肖春辉 《肿瘤防治研究》 CAS CSCD 北大核心 2016年第12期1049-1054,共6页
目的应用siRNA干扰技术抑制人肝细胞癌系HepG2细胞MTH1基因表达,并研究MTH1基因干扰后对HepG2细胞凋亡和迁移能力的影响。方法设计并化学合成3对特异性MTH1-siRNA,采用阳离子脂质体法瞬间转染肝癌HepG2细胞,离体培养肝癌HepG2细胞,并设... 目的应用siRNA干扰技术抑制人肝细胞癌系HepG2细胞MTH1基因表达,并研究MTH1基因干扰后对HepG2细胞凋亡和迁移能力的影响。方法设计并化学合成3对特异性MTH1-siRNA,采用阳离子脂质体法瞬间转染肝癌HepG2细胞,离体培养肝癌HepG2细胞,并设正常对照组、阴性对照组及MTH1-siRNA1、MTH1-siRNA2、MTH1-siRNA3转染组。采用蛋白印迹(Western blot)法检测转染MTH1-siRNA后HepG2细胞MTH1蛋白水平表达的变化,并筛选干扰效果最佳序列。运用流式细胞技术和划痕实验检测转染siRNA-MTH1后HepG2细胞凋亡、体外迁移能力的变化。结果 MTH1-siRNA3转染组干扰效果与正常组和阴性对照组相比效果具有统计学意义(P=0.002,P=0.005)。MTH1-siRNA3转染组细胞凋亡率高于正常组及阴性对照组,差异有统计学意义(P=0.012,P=0.013);MTH1-siRNA3转染组细胞的划痕24、36 h愈合率均低于正常组和阴性对照组,差异有统计学意义(P=0.001,P=0.000)。结论 MTH1在肝癌细胞的凋亡及迁移中起重要作用,干扰MTH1的表达能促进肝癌细胞凋亡并降低肝癌细胞的迁移能力。 展开更多
关键词 肝细胞癌 mth1 SIRNA 凋亡 迁移
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五元杂环并嘧啶类MTH1抑制剂的设计、合成及生物活性评价 被引量:1
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作者 王蕾 马俊 +3 位作者 顾梦月 狄蓉蓉 刘煜 赖宜生 《中国药科大学学报》 CAS CSCD 北大核心 2018年第4期407-412,共6页
在MTH1抑制剂TH287的基础上,采用闭环、骨架跃迁和生物电子等排等药物设计策略,结合计算机辅助药物设计方法,设计并合成了17个五元杂环并嘧啶类目标化合物(I_(1~10),II_(1~7))。采用孔雀石绿显色法评价了目标化合物对MTH1酶活性的影响,... 在MTH1抑制剂TH287的基础上,采用闭环、骨架跃迁和生物电子等排等药物设计策略,结合计算机辅助药物设计方法,设计并合成了17个五元杂环并嘧啶类目标化合物(I_(1~10),II_(1~7))。采用孔雀石绿显色法评价了目标化合物对MTH1酶活性的影响,结果表明该类化合物具有良好的MTH1抑制活性,其中7个化合物的(I_3,I_4,I_(7~9))IC_(50)低于1μmol/L,可以作为新型MTH1抑制剂开展进一步的研究。 展开更多
关键词 五元杂环并嘧啶类 DNA氧化损伤 DNA修复 mth1抑制剂 合成 抗肿瘤 生物活性评价
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MTH1抑制剂TH287对胃癌细胞BGC-823的抑制作用及其机制 被引量:2
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作者 詹丹凯 张新鑫 贾建光 《山西医科大学学报》 CAS 2019年第12期1640-1648,共9页
目的观察MTH1小分子抑制剂对胃癌细胞株BGC-823的作用及其机制。方法体外培养胃癌细胞株BGC-823,用不同浓度MTH1抑制剂TH287干预BGC-823细胞。CCK-8法和克隆形成实验检测BGC-823细胞增殖;划痕实验和Transwell实验检测BGC-823细胞迁移能... 目的观察MTH1小分子抑制剂对胃癌细胞株BGC-823的作用及其机制。方法体外培养胃癌细胞株BGC-823,用不同浓度MTH1抑制剂TH287干预BGC-823细胞。CCK-8法和克隆形成实验检测BGC-823细胞增殖;划痕实验和Transwell实验检测BGC-823细胞迁移能力;流式细胞仪和线粒体膜电位检测细胞凋亡水平;Western blot检测凋亡相关蛋白Bcl-2、Bax及PI3K/AKT信号通路相关蛋白表达水平;AKT磷酸化激活剂SC79预处理细胞验证TH287对PI3K/AKT信号通路的作用。结果CCK-8检测结果显示,TH287抑制BGC-823细胞活力,效果呈剂量和时间依赖性(P<0.05)。克隆形成实验结果显示,随着药物浓度的增加,细胞克隆形成数减少。划痕实验和Transwell实验结果显示,随着TH287浓度增加,BGC-823细胞迁移能力下降(P<0.05)。Annexin-Ⅴ/PI双染实验和线粒体膜电位检测结果显示,TH287诱导BGC-823细胞凋亡增加和线粒体膜电位下降(P<0.05);Western blot结果显示,TH287诱导凋亡相关蛋白Bcl-2/Bax比值下降(P<0.05),并且促进PI3K表达增加,AKT磷酸化水平上升(P<0.05);AKT磷酸化激活剂SC79预处理胃癌细胞发现,TH287对胃癌的抑制作用减弱,细胞凋亡减少,细胞活力增加。结论MTH1抑制剂TH287能够抑制BGC-823细胞增殖及迁移,并且可能通过调控PI3K/AKT信号通路调控BGC-823细胞凋亡。 展开更多
关键词 胃癌 细胞凋亡 mth1抑制剂
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MTH1与乳腺肿瘤的相关性研究
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作者 杜学铅 周勇 +3 位作者 齐攀 袁隆建 衡瑞娟 杨留勤 《中国医药导报》 CAS 2017年第2期102-105,共4页
目的研究MTH1与乳腺肿瘤的相关性。方法选取2014年5月~2015年7月新乡市中心医院57例乳腺蜡块及部分组织。按乳腺良性肿瘤和乳腺恶性肿瘤分成两组,分别为20例和37例。通过免疫组化的方法检测两组组织实质、间质中MTH1的含量。将恶性肿瘤... 目的研究MTH1与乳腺肿瘤的相关性。方法选取2014年5月~2015年7月新乡市中心医院57例乳腺蜡块及部分组织。按乳腺良性肿瘤和乳腺恶性肿瘤分成两组,分别为20例和37例。通过免疫组化的方法检测两组组织实质、间质中MTH1的含量。将恶性肿瘤组织按激素受体(HR)(HR包括雌激素和孕激素受体)阴性、阳性;淋巴结有无转移;Ki-67>20%、≤20%;人表皮生长因子受体2(HER-2)(-)、HER-2(+^+++)分别分两组,通过免疫组化方法检测各组实质、间质中MTH1的含量。进一步应用Western blot方法检测乳腺肿瘤组织中MTH1的表达差异。结果 MTH1在乳腺肿瘤实质及间质中的含量,恶性肿瘤明显高于良性肿瘤,差异有统计学意义(P<0.05);MTH1在HR阳性和HR阴性的乳腺恶性肿瘤组织中的含量差异无统计学意义(P>0.05);MTH1在有淋巴结转移和无淋巴结转移的乳腺恶性肿瘤组织中含量差异无统计学意义(P>0.05);MTH1在乳腺恶性肿瘤实质及间质中的含量,Ki-67>20%组中明显高于Ki-67≤20%组,HER-2(+^+++)组中明显高于HER-2(-)组,差异有统计学意义(P<0.05)。结论乳腺恶性肿瘤组织中MTH1明显高于乳腺良性组织,并且恶性程度与MTH1含量呈正相关。 展开更多
关键词 乳腺恶性肿瘤细胞 乳腺良性肿瘤细胞 mth1 免疫组化
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MTH1蛋白与结肠癌进展和预后的相关性研究 被引量:4
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作者 刘腾辉 李瑾 +2 位作者 张禾 田馨园 蔡剑平 《医学研究杂志》 2019年第5期72-76,81,共6页
目的探讨MutT同源蛋白1(MutT homolog protein 1,MTH1)的表达对结肠癌(colorectal cancer,CRC)进展和预后的影响。方法笔者首先使用免疫组织化学方法检测了87例结肠癌组织和配对的癌旁正常组织中MTH1蛋白的表达,应用χ^2检验分析MTH1蛋... 目的探讨MutT同源蛋白1(MutT homolog protein 1,MTH1)的表达对结肠癌(colorectal cancer,CRC)进展和预后的影响。方法笔者首先使用免疫组织化学方法检测了87例结肠癌组织和配对的癌旁正常组织中MTH1蛋白的表达,应用χ^2检验分析MTH1蛋白表达量与结肠癌临床病理特征之间的相关性,应用COX比例回归风险模型分析MTH1蛋白表达对结肠癌根治术后患者的总体生存预后判断价值。笔者使用实时荧光定量PCR和Western blot法分别检测了6株结肠癌细胞HCT116、SW480、SW620、LoVo、COLO320、T84及人胚胎肠黏膜细胞CCC-HIE-2中MTH1基因mRNA和蛋白的表达水平,应用独立t检验比较了肿瘤细胞和正常肠黏膜上皮细胞中MTH1基因mRNA和蛋白相对表达量的均值,并且应用Spearman等级相关系数检测MTH1基因mRNA和蛋白表达的相关性。笔者使用本实验室构建成功的siRNA干扰MTH1基因mRNA表达的HCT116和LoVo细胞株,利用CCK-8和Transwell实验检测MTH1蛋白低表达对结肠癌细胞增殖、迁移、侵袭的影响。结果在87例结肠癌组织中,MTH1蛋白高表达患者手术治疗后总的生存率显著低于MTH1低表达患者(P=0.005)。COX多因素分析表明MTH1蛋白高表达是结肠癌预后不良的独立预测因素(HR=2.256,95%CI:1.008~5.049,P=0.048)。结肠癌细胞株中MTH1基因mRNA和蛋白表达量显著高于正常的肠黏膜细胞,而且mRNA与蛋白的表达呈正相关。siMTH1干扰MTH1基因mRNA表达量的下降与HCT116和LoVo细胞增殖、迁移、侵袭能力的下降显著相关(P<0.05)。结论MTH1蛋白表达影响了结肠癌的进展和预后。 展开更多
关键词 mth1 结肠癌 进展 预后
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神经细胞的氧化损伤与MTH1的神经细胞保护作用
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作者 南海天 《大连民族学院学报》 CAS 2010年第3期209-211,共3页
许多因素如活性氧类物质,可引起神经细胞的氧化损伤。而MTH1能够有效防止8-oxoG导致的神经细胞氧化损伤。介绍了神经细胞内氧化损伤发生的机理,阐述了帕金森病MPTP模型中MTH1对纹状体多巴胺能神经元神经末梢的保护作用。
关键词 氧化损伤 mth1 MPTP动物模型 帕金森病
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MTH1抑制剂TH588对人乳腺癌细胞增殖及相关蛋白表达的影响 被引量:1
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作者 李璐 张配 +5 位作者 赵素容 李其响 潘琼 王先知 王仲崑 刘浩 《山西医科大学学报》 CAS 2017年第10期1013-1018,共6页
目的观察MTH1抑制剂TH588对人乳腺癌MCF-7及MDA-MB-231细胞增殖的影响,探讨其作用机制。方法MTT法检测不同浓度的TH588(0,8,16,32,64,128μmol/L)对乳腺癌MCF-7及MDA-MB-231细胞增殖的抑制作用,倒置显微镜观察TH588处理乳腺癌MCF-7及MDA... 目的观察MTH1抑制剂TH588对人乳腺癌MCF-7及MDA-MB-231细胞增殖的影响,探讨其作用机制。方法MTT法检测不同浓度的TH588(0,8,16,32,64,128μmol/L)对乳腺癌MCF-7及MDA-MB-231细胞增殖的抑制作用,倒置显微镜观察TH588处理乳腺癌MCF-7及MDA-MB-231细胞后细胞形态学变化。集落克隆形成抑制实验观察不同浓度的TH588(0,3.2,6.4,12.8μmol/L)对乳腺癌MCF-7及MDA-MB-231细胞增殖的抑制作用。PI单染流式细胞术检测不同浓度TH588(0,32,64,128μmol/L)对乳腺癌MCF-7及MDA-MB-231细胞死亡的影响,Western blot检测凋亡相关蛋白Bcl-2、Bax的表达。结果在128μmol/L的TH588作用下,MCF-7细胞24,48,72 h的存活率分别为(67.32±4.34)%、(56.81±0.93)%和(30.86±1.46)%,MDA-MB-231细胞24,48,72 h的存活率分别为(63.35±0.49)%、(41.11±0.75)%和(29.15±0.85)%,与对照组(0μmol/L)比较,细胞的存活率明显降低(P<0.05)。在倒置显微镜下可观察到TH588作用于乳腺癌细胞后,细胞数目明显减少,细胞形态发生改变,细胞皱缩,有细胞碎片及颗粒物质形成,细胞边缘不清晰。集落克隆实验结果表明,TH588对乳腺癌MCF-7和MDA-MB-231细胞有明显的增殖抑制作用。PI结果显示,128μmol/L TH588处理MCF-7细胞和MDA-MB-231细胞48 h,细胞死亡率分别为52.8%和55.6%,与对照组相比细胞死亡率明显增高(P<0.05)。Western blot结果显示,TH588可下调Bcl-2蛋白的表达,并上调Bax蛋白的表达。结论 TH588对乳腺癌MCF-7和MDA-MB-231细胞有明显的增殖抑制作用,其机制可能是TH588抑制了MTH1的修复作用,激活Bax和抑制Bcl-2,从而引起乳腺癌细胞的凋亡。 展开更多
关键词 乳腺癌 TH588 mth1 活性氧
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基于JPPF的异构分布式MTH1虚拟筛选系统
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作者 陈云侠 张洋 陈文波 《计算机与现代化》 2020年第3期19-23,28,共6页
随着癌症发病率日益升高,寻找治疗癌症的新靶点已成为世界范围内的研究热点。最新研究指出MTH1蛋白在癌细胞中生存是必须的,而在正常细胞中是非必需的,设计有选择性的MTH1抑制剂将对癌症的治疗有着重要的意义。MTH1的筛选需要大规模的... 随着癌症发病率日益升高,寻找治疗癌症的新靶点已成为世界范围内的研究热点。最新研究指出MTH1蛋白在癌细胞中生存是必须的,而在正常细胞中是非必需的,设计有选择性的MTH1抑制剂将对癌症的治疗有着重要的意义。MTH1的筛选需要大规模的高性能计算资源,但目前缺少具体成型的集筛选模拟于一体、跨平台的分布式异构软件以用于快速地从大规模数据库中获得潜在的候选药物小分子。本文基于JPPF分布式并行框架和Autodock Vina设计一种具有良好兼容性和跨平台性的肿瘤药物虚拟筛选计算系统,通过对100万目标分子集进行虚拟筛选,筛选结果直接靶向了MTH1的药物分子。该系统的实现为快速构建大规模药物分子虚拟筛选技术提供了解决方案和新思路。 展开更多
关键词 mth1 JPPF 癌症 虚拟筛选
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