MTM1基因变异致X连锁中央核肌病患者2例的临床特征及遗传学分析

目的探讨2例中央核肌病(CNM)新生儿的临床及遗传学特征。方法选取2019年4月至2021年11月华中科技大学同济医学院附属武汉儿童医院临床诊断的2例中央核肌病新生儿作为研究对象,收集其临床信息。对患儿及其父母进行染色体核型分析和全外显子组测序(WES),对候选变异进行Sanger测序家系验证。依据美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)变异解读标准与指南对候选变异进行致病性评估。结果患儿1为出生0.5 h龄男性,患儿2为20日龄男性,主要表现为呼吸困难及吞咽困难。WES提示2例患儿均存在MTM1基因变异,经Sanger测序验证,患儿1的变异为c.1261A>G,为半合子。根据ACMG相关指南评级为致病性变异(PVS1+PM2_Supporting+PP3)。患儿2的变异位点为c.342delT,为半合子。根据ACMG相关指南,c.787C>T评级为致病性变异(PVS1+PM2_Supporting+PP3)。结论MTM1基因c.1261A>G及c.342delT可能为上述2例CNM患儿的遗传学病因。

新发突变基因的新生儿X-连锁肌小管肌病1例并文献回顾

X-连锁肌小管肌病(X-linked myotubular myopathy,XLMTM)是一种罕见的先天性肌病。四川大学华西第二医院于2021年2月收治1例临床表现为肌张力低下、伴有特殊面容、需持续呼吸机辅助通气的男性新生儿,36~(+2)周早产,出生后出现呼吸困难及治疗后撤机困难,伴有四肢肌张力低下、吞咽功能障碍及特殊外貌特征(四肢细长、面部狭长、高腭弓、双手垂腕、阴囊空虚、细长指/趾等),经基因检测确诊为XLMTM。其全外显子家系测序结果提示父亲、外公、外婆均无变异,母亲存在杂合变异,致病突变为MTM1(OMIM:300415),染色体位置为chrX-150649714,核苷酸变化为c.868-2A>C。该患儿具有典型的外貌特征,且经基因检测发现为新发的突变基因。对存在肌张力异常及特殊面容的患儿,早期进行基因检测对准确诊断XLMTM有重要意义。

MTM1基因变异致新生儿中央核性肌病1例

中央核性肌病(centronuclear myopathy,CNM)是一种罕见的遗传性神经肌肉疾病,主要表现为明显的肌无力和肌张力低下。本文报道1例因MTM1基因变异引起的CNM新生儿诊疗过程,加深临床医生对本病的认识。

MTM1基因半合子突变及RYR1基因杂合突变致新生儿X-连锁肌管肌病2例临床分析

目的 分析2例新生儿X-连锁肌管肌病(XLMTM)的临床表现及致病基因突变情况。方法 采集2例XLMTM患儿及其父母外周血,提取基因组DNA,进行全外显子组测序,经比对分析发现可疑变异位点,采用Sanger测序法进行验证。分析2例患儿的临床资料。结果 2例均为男性。例1出生时刺激无反应,无自主呼吸,出生1 min Apgar评分1分,出生5 min Apgar评分6分。例2出生时呼吸频率慢、表浅,刺激无反应,出生1 min Apgar评分5分,出生5 min Apgar评分7分。2例均四肢肌张力低下、肌力Ⅱ级,吞咽困难,隐睾。2例均给予呼吸机辅助、控制感染、鼻饲配方奶及其他对症支持治疗。基因检测结果显示,例1存在MTM1基因(c.584G>A p.Cys195Tyr)杂合突变,RYR1基因c.6251G>A(p.Arg2084Gln)和c.11516G>A(p.Ser3839Asn)杂合突变;例2存在MTM1基因c.1116delTp.Val373fs移码突变。结论 XLMTM患儿临床发病早,症状重,预后不良;MTM1基因有多个基因变异位点,例1为罕见的MTM1基因联合RYR1基因复合杂合突变,未见相关文献报道,例2为MTM1基因突变。早期进行基因检测对准确诊断XLMTM有重要意义。

MTM1基因突变致中央核肌病一家系的临床、肌肉病理及基因突变特点

目的分析中央核肌病一家系的临床、病理和基因突变特点。方法我院神经肌肉病理研究室近期通过临床诊断和肌肉病理确诊了中央核肌病一家系。对该家系患者的发病年龄、症状、肌力查体、血肌酸激酶(CK)、肌电图等临床资料进行了分析,并对先证者进行了肌肉活检,将取得的肌肉组织标本冰冻后切片进行常规染色及免疫组织化学和酶学染色。随后抽取先证者外周血提取DNA进行高通量测序,并重点分析了神经肌肉病相关基因,发现了MTM1基因的一个错义突变。随后抽取患者父母及其余家系成员的外周血对发现的突变进行Sanger测序,将测序结果与正常序列进行对比,并进行了突变致病性的分析。结果该家系共有患者3例,先证者自幼感觉肢体力弱,不能奔跑、抬举重物,眼睑下垂,面肌无力,脸型狭长,上嘴唇呈倒"V"字形,手指脚趾细长,症状呈进行性加重。先证者查体:双侧闭目不全,鼓腮力弱,言语含混不清,四肢近端肌力为4-级,远端肌力为4+级。患者血CK轻度升高,肌电图示肌源性损害。另两例患者症状与先证者类似。先证者肌肉病理呈典型的中央核肌病表现:肌纤维大小明显不等;中央核肌纤维明显增多,比例约占所有肌纤维的60%;Ⅰ型纤维萎缩并伴有Ⅰ型纤维优势;还原型辅酶Ⅰ四氮唑还原酶(NADH-TR)染色可见较多肌纤维以中央核为中心的轮辐状肌原纤维间网格结构,中央核纤维核周酶活性增强。基因测序分析证实先证者携带MTM1基因错义突变(p.D84V),该家系另外2例患者携带同样的突变,突变在家系中与表型共分离。通过查阅文献及检索数据库证实该突变从未被报道过,生物信息学分析预测该突变为可能致病的突变。综合分析患者的表型、肌肉病理、突变致病性预测及该突变在家系中与患者表型共分离,确定MTM1基因c.251A>T突变是该家系的致病突变。结论通过临床检查、肌肉活检病理染色及基因分析确诊了一个中央核肌病的家系,基因分析证实了MTM1基因c.251A>T(p.D84V)为该家系的致病突变,该突变为国内外首次报道,拓展了MTM1基因的突变谱。