异黄酮Mannich碱衍生物的合成与抗增殖活性研究

本文以间苯三酚和对羟基苯乙酸为原料,经Friedel-Crafts酰基化、增碳关环以及选择性O-甲基化反应合成得到4’,7-二甲氧基金雀异黄酮(1)。再以4’,7-二甲氧基金雀异黄酮(1)为底物,在其C-6位与多种仲胺进行Mannich反应,合成了8个未见文献报道的4’,7-二甲氧基金雀异黄酮Mannich碱衍生物2~9。将化合物1~9对人宫颈癌细胞(Hela)、人乳腺癌细胞(HCC1954)和人卵巢癌(SK-OV-3)细胞进行抗增殖活性测试,结果表明部分4’,7-二甲氧基金雀异黄酮Mannich碱衍生物具有一定的抗癌细胞增殖生物活性。

天然黄酮Mannich碱衍生物的合成及生物活性研究

以柚皮苷和橙皮苷为原料,经碘/吡啶脱氢,O-甲基化和糖苷水解等反应,分别合成了2种天然黄酮芹菜素-5,4'-二甲醚(1)和木犀草素-5,3',4'-三甲醚(2)。然后以1和2为底物,分别与甲醛、二级胺在酸性醇溶剂中发生微波协助的Mannich反应,对黄酮8-位进行胺甲基化修饰,合成了15个新型黄酮Mannich碱衍生物3~17。所合成的化合物经~1H NMR、^(13) C NMR和MS等进行了结构确证,并采用细胞计数Kit-8(CCK-8)法测试了化合物1~17对子宫颈癌Hela细胞的体外抑制活性。结果表明,化合物1、2、7、9、10、12和17对Hela细胞增殖具有明显的抑制活性,其中化合物10、12和17的半数抑制浓度(IC_(50))分别为16.13、29.04和9.14μmol/L,活性高于阳性对照药物顺铂(IC_(50)为41.25μmol/L)。

硫色满酮Mannich碱衍生物的合成及其抗真菌活性

设计并合成了 12个硫色满酮的Mannich碱衍生物 ,12个化合物均未见文献报道 ,其结构经红外光谱、核磁共振氢谱及元素分析结果证实 .体外抑菌试验表明 :12个化合物均有不同程度的抑菌活性 ,其中化合物 (1)与对照品克霉唑相当 .

硫色满酮3位Mannich碱衍生物的合成及其抗真菌活性

目的设计、合成硫色满酮 3位Mannich碱类化合物 ,并对其抗真菌活性进行初步评价。方法以对氟苯硫酚为原料 ,经多步反应合成目标化合物 ,并测定目标化合物的抗真菌活性。结果共合成了 10个未见文献报道的新化合物 ,经红外光谱、核磁共振氢谱及元素分析确证了其结构。其中化合物 3对大部分供试真菌活性强于或相当于对照品克霉唑。结论硫色满酮 3位取代Mannich碱具有较强的抗真菌活性。

白杨素Mannich碱衍生物的合成及其抗癌活性

目的设计合成新型白杨素Mannich碱衍生物,并寻求具有抗癌活性的新化合物。方法利用Baker-Venkataraman重排法完成白杨素的全合成,再与甲醛、胺类进行Mannich缩合反应得到目标化合物。采用MTT法,以5-氟尿嘧啶为阳性对照,评价目标化合物对人宫颈癌细胞(Hela)、人肺腺癌细胞(A549)、人胃癌细胞(SGC-901)、人结肠癌细胞(HCT-116)、人白血病细胞(K562)5种肿瘤细胞的抗癌活性。结果与结论合成了10个未见文献报道的新化合物,其结构经1H-NMR、IR和MS确证。体外抗癌活性实验表明,部分化合物显示出较好的抗癌活性。

葛花中尼泊尔鸢尾异黄酮的Mannich碱衍生物合成

目的对尼泊尔鸢尾异黄酮(irisolidone)进行结构修饰,提高其水溶性。方法利用Mannich反应,设计合成尼泊尔鸢尾异黄酮的Mannich碱化合物,结构经1H-NMR、13C-NMR和MS确证;并将Mannich碱化合物与盐酸成盐。结果合成了9个新Mannich碱化合物,制备了2个盐酸盐。结论 Mannich反应温和,产物易纯化,收率较高。

3-异丙基、3-正戊基环戊二酮-1,2 Mannich碱衍生物的合成及抗癌活性

以３异丙基、３正戊基环戊二酮１，２为母体化合物，设计合成了９个未见文献报道的Ｍａｎｎｉｃｈ碱衍生物，并在体外进行了抗癌活性评价。初步药理活性筛选结果表明，３正戊基环戊二酮１，２Ｍａｎｎｉｃｈ碱衍生物的抗癌活性较强，３异丙基环戊二酮１，２Ｍａｎｎｉｃｈ碱衍生物的活性相对较弱，多数化合物的抗癌活性优于阳性对照药５Ｆｕ．

1,2-环戊二酮和1,2-环己二酮Mannich碱衍生物的合成及抗癌活性

根据某些萜类化合物的抗癌构效关系，设计合成了１，２环戊二酮和１，２环己二酮Ｍａｎｎｉｃｈ碱衍生物．初步抗癌活性试验结果表明：１，２环戊二酮双Ｍａｎｎｉｃｈ碱抗癌活性较强，而１，２环戊二酮单Ｍａｎｎｉｃｈ碱及１。

中氮茚Mannich碱衍生物的合成

吡啶的Ｗｅｎｇ盐盐在ＴＰＣＤ存在下烯烃进行１，３－偶极环加成反应合成１－氰基－３－乙酰基中氮茚，再通过特殊的方法进行了Ｍａｎｎｉｃｈ反应生成Ｍａｎｎｉｃｈ碱。

芹菜籽中芹菜素曼尼希碱衍生物抗高尿酸血症活性研究

本文旨在探究芹菜籽中降尿酸活性成分芹菜素曼尼希碱衍生物对高尿酸血症小鼠模型的降尿酸作用及其机制。通过分子对接分析,氧嗪酸钾-酵母膏诱导高尿酸血症小鼠体内试验,探索芹菜素Mannich碱衍生物8-(4-乙基哌嗪-1-甲基)-5,7-二羟基-2-(4-苯酚)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(APN083)的抗高尿酸血症作用。结果表明,灌胃给予高尿酸血症小鼠高、中浓度(15 mg/kg、7.5 mg/kg)APN083能明显降低血清尿酸水平(P <0.05),能显著降低血清CRE水平,具有显著的降尿酸作用,能在一定程度上抑制黄嘌呤氧化酶(XO)活性,并且促进尿酸的排泄;通过分子对接分析,该化合物通过结合到XO的活性空腔,并与周围氨基酸相互作用,从而阻碍底物分子进入活性中心,降低酶的催化活性。芹菜素曼尼希碱衍生物APN083具有较好的降尿酸作用,能从一定程度上抑制XO活性。

胡椒碱-双环酰胺衍生物的设计、合成及抗宫颈癌活性

以胡椒碱为母核进行结构改造,合成了一系列胡椒碱-双环酰胺衍生物;并用核磁共振氢谱(1H NMR),核磁共振碳谱(^(13)C NMR)和高分辨质谱(HRMS)进行了结构确证.噻唑蓝(MTT)比色法测试结果表明,目标化合物对肾细胞(293T)、宫颈癌(HeLa)和乳腺癌(MDA-MB-321)细胞有良好的抑制活性,大多数衍生物对HeLa细胞的抑制活性优于阳性对照药5-氟尿嘧啶(5-FU)和胡椒碱.化合物6b对HeLa细胞的抗增殖活性最高,半数抑制浓度(IC_(50))为3.49μmol/L,对MDA-MB-321细胞的IC50值为20.89μmol/L.机理研究发现,化合物6b不仅可有效抑制HeLa细胞的迁移、侵袭、黏附和克隆能力,而且对HeLa细胞肿瘤异种移植物的生长表现出强烈的抑制作用.因此,化合物6b有可能成为肿瘤治疗中潜在的先导化合物.

吴茱萸次碱衍生物血管舒张活性评价及分子对接模拟研究

目的探讨新型吴茱萸次碱衍生物的细胞毒性、血管舒张活性及其作用机制。方法合成了6个吴茱萸次碱衍生物,并通过血管环试验对其血管舒张功能进行了测试,通过CCK-8细胞增殖实验和血管内皮细胞毒性实验对化合物的细胞毒性进行了评价。选取活性高的化合物,采用AutoDock软件进行分子对接,分析与eNOS酶的相互作用模式。结果共合成得到6个吴茱萸次碱衍生物,对其血管舒张功能结果显示吴茱萸次碱衍生物均对苯肾上腺素预收缩的大鼠肠系膜动脉具有舒张作用,其中吴茱萸次碱衍生物4c的舒张作用最强。细胞毒性评价显示,吴茱萸次碱衍生物中化合物4b、4e、4f对肝癌细胞的抑制率略低,细胞毒性比原药略微有所下降;化合物4a与原药的细胞毒性相当,化合物4c、4d细胞毒性略高于原药。内皮细胞存活率测定结果显示,化合物4c对内皮细胞的毒性与原药相当。分子对接结果显示,活性较高的化合物与eNOS酶具有很好的能量匹配,并且与该蛋白的活性氨基酸残基形成氢键,配体与受体具有良好的结合能力。结论分子对接结果与活性测定实验结果一致。这类吴茱萸次碱衍生物很可能通过激活eNOS酶的活性而具有了良好的血管舒张能力。

苯并二氢呋喃新木脂素Mannich碱衍生物的合成及生物活性研究

以异丁香酚为原料，经氧化银催化的自由基仿生氧化偶联反应，一步合成了天然苯并二氢呋喃新木脂素licarinA（1），然后经2，3-二氯-5，6-二氰基对苯醌（DDQ）氧化脱氢反应得到另一苯并二氢呋喃新木脂素化合物2-（31-甲氧基-4＇-羟基）苯基-3-甲基-5-甲酰乙烯基-7-甲氧基-2，3-苯并二氢呋喃（2）．以苯并二氢呋喃新木脂素1和2为底物，以甲醇为溶剂，分别与甲醛、二级胺在酸性介质中发生微波协助的Mannich反应，合成了11个新的苯并二氢呋喃新木脂素Mannich碱衍生物3～13．所合成的化合物通过’HNMR、13CNMR和MS等进行了结构确证，并采用CCK-8法测试了所合成化合物对人宫颈癌Hela细胞株的体外抑制活性．结果表明大部分化合物对Hela细胞增殖具有良好的抑制作用．其中化合物2（IC500．438μmol／L）和化合物90c508．358μmol／L）具有最强的Hela细胞增殖抑制活性．

基于在体单向肠灌流模型探究去氢骆驼蓬碱衍生物HM-Y-A的肠吸收特性

目的考察去氢骆驼蓬碱衍生物(HM-Y-A)在小肠不同肠段、不同条件下的吸收特性,探究HM-Y-A的吸收机制。方法采用大鼠在体单向肠灌流模型结合HPLC测定法,考察不同肠段、不同药物浓度、不同pH值及P-糖蛋白抑制剂对HM-Y-A吸收参数(K_(a)和P_(app))的影响。结果HM-Y-A在小肠各段均有吸收,最佳吸收肠段是十二指肠和空肠;随着药物浓度升高,吸收参数K_(a)和P_(app)不断降低,低浓度与中、高浓度间差异具有统计学意义(P<0.05);在pH 6.4和7.4时K_(a)和P_(app)显著增高(P<0.05);加入P-糖蛋白抑制剂前后,吸收参数差异无统计学意义。结论HM-Y-A在小肠全段均有吸收,在十二指肠和空肠吸收较好;吸收机制可能以主动吸收或促进扩散为主;药物在偏碱性条件下吸收较好;HM-Y-A可能不是P-gp的底物。

新型AChE抑制剂胡椒碱衍生物对阿尔茨海默病小鼠的治疗作用评价

目的研究胡椒碱衍生物4a对乙酰胆碱酯酶的抑制活性及对阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease,AD)小鼠的神经保护的作用。方法雄性C57BL/6J小鼠30只,随机分:(i)空白对照组,(ii)模型组,(iii)多奈哌齐(10 mg·kg^(-1),阳性对照)组,(iv)4a低浓度(20 mg·kg^(-1))组,(v)4a高浓度(40 mg·kg^(-1))组。iii至v组,小鼠给药东莨菪碱(3 mg·kg^(-1))30 min后,口服多奈哌齐和4a,连续10 d,Morris水迷宫实验观察由东莨菪碱诱导的认知功能障碍小鼠的记忆功能。体外实验采用硫黄素-T(ThT)荧光法测定溶液中Aβ的聚集能力,Western blot测定Tau蛋白磷酸化表达,并对化合物4a进行了抑制乙酰胆碱酯酶的动力学研究。结果化合物4a有效抑制AChE活性、Aβ的聚集和Tau蛋白的过度磷酸化,几乎使受损小鼠恢复正常的认知能力。结论化合物4a认为是一种潜在的治疗AD的候选化合物。

6-N杂环取代血根碱衍生物的合成、结构表征、生物活性与构效关系

以血根碱为先导,通过活性基团拼接方法,设计合成了一类结构新颖的6-N杂环取代血根碱衍生物.目标化合物的结构均通过核磁共振波谱(NMR)、红外光谱(IR)和高分辨质谱(HRMS)确证.采用生长速率法测定了目标化合物的体外抑菌活性,并对其构效关系进行了分析.初步抑菌活性测试结果表明,目标化合物3a-06,3a-07, 3b-01, 3c-07和3c-08对10种供试病原菌表现出相对广谱的抑菌活性,在50μg/mL浓度下,对多数供试病原菌抑制率在72%以上.精密毒力测定结果显示,部分目标化合物表现出优良的抑菌活性.化合物3b-01对茶叶炭疽病菌和棉花立枯病菌的半最大效应浓度(EC_(50)值)分别为8.52和9.77μg/mL;化合物3c-08对茶叶炭疽病菌和茶叶轮斑病菌的EC_(50)值分别为9.17和8.83μg/mL,具有在茶叶病害防治方面应用的潜力.与先导化合物血根碱盐酸盐相比,多数目标化合物表现出较优的抑菌活性.杀虫活性初步测定结果表明,在400μg/mL浓度下该类化合物对桃蚜的杀虫活性一般.本文为血根碱衍生物的进一步开发利用提供了一定依据.

由吡啶叶立德和Mannich碱一步合成1-酰基中氮茚衍生物

吡啶季铵盐在碱作用下生成叶立德（Ｅ为吸电子基团），叶立德与缺电子烯烃发生１，３－偶极环加成反应生成四氢中氮茚．四氢中氮茚还可以开环，然后再起其它反应，生成多种产物，因此，吡啶叶立德在合成上有广泛用途［１］．Ｎ＋—ＣＨ２ＥＸ－（吡啶季铵盐）碱→Ｎ＋ＣＨ...

去甲氧基姜黄素Mannich碱衍生物的合成及体外抗肿瘤活性研究

目的设计并合成去甲氧基姜黄素的曼尼希碱衍生物,评价其体外抗肿瘤增殖活性。方法以乙酰丙酮为起始原料,与香草醛及对羟基苯甲醛经两次Adol缩合制得去甲氧基姜黄素,乙酰化保护后再经亲核取代反应引入双苄基,然后经脱保护及Mannich反应合成目标化合物。采用MTT法测定了目标化合物对人宫颈癌细胞、人乳腺癌细胞、人肝癌细胞、人纤维肉瘤细胞及人慢性髓原白血病细胞等5种细胞的抗增殖活性。结果与结论合成了14个未见文献报道的化合物,其中11个为去甲氧基姜黄素的Mannich碱类化合物,结构经1H-NMR和HR-MS确证;初步药理结果显示活性大多高于去甲氧基姜黄素。

白杨素Mannich碱衍生物的合成及抗高尿酸血症活性

目的设计并合成新型具有抗高尿酸活性的白杨素Mannich碱衍生物。方法以天然产物白杨素为起始原料,与不同含氟有机物进行胺甲基化反应,合成系列白杨素Mannich碱衍生物。采用氯化硝基四氮唑蓝比色法测定目标化合物在体外对黄嘌呤氧化酶的抑制活性,并研究其在昆明种小鼠的体内抗高尿酸活性。结果与结论合成了10个未见文献报道的新化合物,目标化合物的结构经核磁共振氢谱和碳谱、电子轰击质谱(EI-MS)确证。体外活性实验显示,大多数含氟白杨素衍生物都具有较好的黄嘌呤氧化酶抑制作用,且体内抗高尿酸作用显著,在40 mg·kg^(-1)剂量时白杨素衍生物1a、1b、1c、1e、1f、1i和1j抗高尿酸效果最好,可使昆明种小鼠的血清尿酸值接近正常水平。

青藤碱衍生物调变多发性骨髓瘤细胞趋化因子受体的实验研究

背景与目的:多发性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)细胞表面CXC族趋化因子受体(CXC motif chemokine receptor,CXCR)与骨髓微环境内趋化因子相互作用参与MM细胞生存、增殖和髓外侵袭。青藤碱衍生物YL064通过靶向MM细胞内信号转导通路分子发挥其生物学效应。本研究探究青藤碱衍生物YL064对MM细胞表面CXCR3的调变作用及其生物学效应。方法:以MM细胞系H929和MM1.S细胞为模型,利用慢病毒载体构建过表达CXCR3的H929-OE和MM1.S-OE细胞,采用克隆形成和体外迁移实验检测并比较H929、H929-OE、MM1.S和MM1.S-OE细胞克隆形成和迁移率;采用流式细胞术检测YL064处理后H929、H929-OE、MM1.S和MM1.S-OE细胞凋亡率;进一步以不同浓度YL064处理H929和MM1.S细胞,采用实时荧光定量聚合酶链反应(real-time fluorescence quantitative polymerase chain reaction,RTFQ-PCR)和蛋白质印迹法(Westernblot)检测细胞内CXCR3基因转录和蛋白水平及其下游信号转导通路关键分子细胞外调节蛋白激酶(extracellular regulated protein kinase,ERK)和p-蛋白激酶B(p-protein kinase B,p-AKT)蛋白水平的改变。结果:CXCR3过表达H929-OE和MM1.S-OE细胞克隆形成率分别为81.33%±5.79%和73.00%±4.90%,显著高于H929的58.33%±3.30%和MM1.S细胞的41.00%±3.14%;H929-OE和MM1.S-OE细胞迁移率分别为7.90%±0.81%和23.00%±1.63%,显著高于H929的4.63%±0.37%和MM1.S细胞的14.63%±1.04%;经YL064处理后,H929-OE和MM1.S-OE细胞凋亡率分别为29.80%±0.30%和14.2%±0.26%,显著低于H929的33.40%±0.25%和MM1.S细胞的21.60%±0.21%;上述结果比较差异有统计学意义(P均<0.05)。进一步研究发现YL064能够降低H929和MM1.S细胞克隆形成率和迁移率,同时抑制细胞内CXCR3基因转录并下调CXCR3、ERK和AKT蛋白表达。结论:CXCR3可以促进MM细胞增殖和迁移,青藤碱衍生物YL064能够下调MM细胞内CXCR3表达并抑制其下游信号转导通路进而干扰其增殖和迁移并诱导凋亡。