miR-421靶向调控Menin/Caspase-3影响抑郁症的机制

目的探讨miR-421影响抑郁症发生发展的作用机制。方法采取单次腹腔注射脂多糖(LPS)方法建立抑郁大鼠模型,采用糖水偏好度测试和旷场实验进行抑郁行为检测。通过miRNA微阵列芯片和RT-PCR分析miR-421在抑郁大鼠海马组织中的表达量,运用TargetScan数据库和mi RDB数据库进行预测miR-421的靶基因,采用双荧光素酶报告基因实验观察其与靶基因的结合情况,观察过表达和抑制miR-421对靶基因的影响,随后过表达和抑制靶基因,观察其对下游因子的影响,最终探究miR-421影响抑郁症的相关机制。结果miRNA微阵列芯片和RT-PCR检测表明miR-421在抑郁大鼠海马组织中呈高表达(P<0.001),抑制miR-421的表达可显著恢复抑郁大鼠的体重和运动能力(P<0.001)。TargetScan数据库预测得到Menin与miR-421存在结合靶点,双荧光素酶报告基因实验表明Menin与miR-421具有相互作用;当miR-421过表达时,Menin表达量会下调(P<0.001),相反,当抑制miR-421表达时,Menin表达量会上调(P<0.001)。qPCR检测提示,Menin下游因子Caspase-3、NF-κB在抑郁大鼠模型海马组织中的表达显著提高(P<0.001),IL-1β在抑郁大鼠模型海马组织中的表达明显提高(P<0.01),当抑制Menin表达时,Caspase-3、NF-κB、IL-1β表达量会升高(P<0.001),当过表达Menin时,Caspase-3、NF-κB、IL-1β表达量则降低(P<0.001)。结论抑制miR-421表达可升高Menin表达,降低Caspase-3含量,减少神经炎症反应,从而改善抑郁症状。

基于人工智能驱动分子工厂技术的Menin抑制剂优化

以深度学习为代表的新一代人工智能技术已经成为推动新药研发的重要驱动力。本文创造性地提出了一种基于人工智能技术的创新药物分子设计和优化工作流程“分子工厂”,该流程融合了自主研发的智能分子生成模型、高性能分子对接算法以及高精度亲和力预测方法,已作为核心模块被整合进一站式药物设计软件平台DrugFlow,为先导化合物发现和优化提供了一整套成熟的解决方案。利用“分子工厂”模块,针对Menin蛋白开展了抗耐药第2代抑制剂的研发。通过计算和实验的结合,快速获得多个潜力化合物,其中化合物RG-10对Menin野生型、M327I突变体和T349M突变体的IC50分别为9.681 nmol/L、233.2 nmol/L和40.09 nmol/L;与已进入Ⅱ期临床的阳性参照分子SNDX-5613相比,其对M327I和T349M突变体的抑制活性显著提升。上述研究充分展现了“分子工厂”技术在新药研发项目中的独特优势,能快速高效地针对特定蛋白结构产生高质量的活性分子,对推动新药研发具有重大价值和深远意义。

miR-24及Menin在肺癌患者中的临床意义及相关性研究

探讨miR-24及Menin在肺癌组织中表达情况与患者临床因素关系及二者相关性研究。方法 通过实时荧光定量PCR(RT-PCR)方法,对70例肺癌患者的癌组织及癌旁组织检测miR-24表达情况,分析其表达水平与患者的各项临床因素关系。之后在癌组织及癌旁组织检测Menin蛋白mRNA水平。最后分析癌组织中miR-24及Menin表达的相关性。结果 癌组织中miR-24的表达水平显著高于其癌旁组织(P<0.05);miR-24与肺癌患者的淋巴结转移、瘤体体积、肿瘤侵犯程度和TNM分期等各项临床因素呈正相关(P<0.05),与不同性别、年龄及癌组织的类型之间表达水平无显著性差异(P>0.05)。通过相同方法检测发现肺癌患者的癌组织Menin蛋白的mRNA水平与癌旁组织相比显著降低(P<0.05)。进一步分析提示miR-24在癌组织中表达检测水平与Menin蛋白mRNA水平呈负相关(P<0.05)。结论 miR-24可能在肺癌的发生发展中起到促癌基因的作用,而Menin蛋白可能其发挥作用的靶蛋白,miR-24可能成为肺癌检测的一个潜在的肿瘤标记物。

Menin蛋白和细胞周期素D1在甲状旁腺肿瘤中的表达及临床意义

目的探讨Menin蛋白与细胞周期素D1(Cyclin-D1)在甲状旁腺肿瘤发生中的作用及临床意义。方法 27例标本包括正常甲状旁腺组织4例,甲状旁腺增生组织6例,甲状旁腺腺瘤组织17例。通过免疫组织化学法检测它们中Menin蛋白和Cyclin-D1的表达,并进行分组比较。结果腺瘤组Menin的表达低于正常组及增生组(P<0.05),正常组同增生组比较差异无统计学意义(P>0.05)。腺瘤组Cyclin-D1的表达高于正常组及增生组(P<0.05),正常组同增生组比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论 Menin蛋白的失活可能在甲状旁腺肿瘤的发生中起重要作用;而Cyclin-D1基因的过度表达也与甲状旁腺肿瘤的发生有关。

Menin调控小鼠胚胎早期发育相关基因的研究

目的研究1型多发性内分泌肿瘤综合征相关基因(Men1)编码的蛋白(menin)对小鼠胚胎早期发育相关基因的调控,并探讨其可能的作用机制。方法以经丝裂霉素C处理的小鼠胚胎成纤维细胞作为滋养层细胞培养未分化的小鼠胚胎干细胞,使其体外分化形成胚胎体。RT-PCR鉴定胚胎体胚胎发育期标志基因表达;染色体免疫共沉淀结合启动子基因芯片技术检测成熟胚胎体中menin调控的下游基因,Real-Time PCR鉴定结果。结果 RT-PCR结果表明胚胎体相当于小鼠胚胎发育的早期器官形成期。基因芯片检测显示,menin能调控8 640个备选基因中的784个;基因分析显示,menin能通过多个信号通路调控下游基因,包括Wnt信号通路的1500003O03Rik、Prkca、Fosl1、Nfatc3、Dvl1;TGF-β信号转导途径的Thbs1、Tgfb3、Bmp4、Smurf2;凋亡信号通路的Casp6、1500003O03Rik、Prkar1a、Ripk1、Traf2、Capn5、Endog、Myd88;MAPK信号通路的Casp6、Arrb2、Fgf15、1500003O03Rik、Map3k4、Map2k1ip1、Tgfb3、Prkca、Traf2、Dusp7、Atf2等。结论 Menin可能通过Wnt、MAPK、TGF-β、凋亡等多种信号通路对小鼠胚胎早期发育相关基因进行调控。

Menin蛋白和TGF-β在甲状旁腺肿瘤中的表达及临床意义

目的探讨Menin蛋白与转化生长因子-β(transforming growth factorβ,TGF-β)在甲状旁腺肿瘤发生中的作用及相互关系。方法62例标本包括正常甲状旁腺组织7例,甲状旁腺增生组织12例,甲状旁腺腺瘤组织43例。通过免疫组化法检测它们中Menin蛋白和TGF-β的表达,并进行分组比较。结果Menin蛋白的表达,正常组、增生组同腺瘤组比较差异均有统计学意义(P<0.05),正常组同增生组比较差异无统计学意义(P>0.05)。TGF-β的表达,正常组、增生组和腺瘤组三者之间比较差异均无统计学意义(P>0.05)。但Menin蛋白和TGF-β在腺瘤中的表达存在显著相关(P<0.05)。结论Menin蛋白的失活在甲状旁腺肿瘤的发生中起重要作用;Menin是TGF-β信号传递途径中的一种关键蛋白。

Menin生物学功能研究进展

MEN1基因是多发性内分泌肿瘤1型综合征的关键致病基因之一,其编码蛋白为menin。研究显示menin在转录调节、基因组稳定、细胞分裂增殖及细胞周期调控中扮演着重要角色。在转录调控过程中,menin与JunD、C-jun、核因子κβ等大量转录因子及DNA双链直接或间接相互作用调控着众多靶基因表达,同时menin可以和组蛋白修饰酶相互作用在表观遗传学层面上调节基因的转录。Menin与大量涉及基因组稳定的蛋白相互作用,影响着基因组的稳定,在缺乏menin表达的细胞中基因组DNA极不稳定。Menin还与大量涉及细胞分裂增殖及细胞周期调控的蛋白相互作用,共同调控着细胞增殖及细胞周期。

Menin在翼状胬肉中的异常表达

目的探讨menin蛋白在初发性翼状胬肉组织中的表达。方法采用免疫组织化学染色和Western Blotting方法对30例初发性翼状胬肉组织进行menin蛋白的检测,并与26例正常人结膜组织进行对照。结果 Menin蛋白在正常人结膜上皮细胞和结膜基质血管内皮细胞的细胞核内强阳性表达;Menin蛋白在翼状胬肉的结膜上皮细胞和基质血管内皮细胞的细胞浆内表达明显下调,弱阳性表达不再定位于细胞核内。结论 Menin蛋白表达异常可能在促进翼状胬肉上皮细胞和基质血管内皮细胞过度增殖中发挥重要的调控作用。

Menin和CyclinD1在非特殊型浸润性乳腺癌中的表达及意义

目的:探讨非特殊型浸润性乳腺癌组织中Menin蛋白和细胞周期素D1(CyclinD1)表达的相关性,以及两者与乳腺癌淋巴结转移生物学行为和临床分期的关系,进而探讨Menin蛋白和CyclinD1在乳腺癌的发生及转移过程中的作用。方法:采用免疫组织化学SP法检测71例伴有或不伴有淋巴结转移的乳腺癌组织中Menin蛋白和CyclinD1的表达情况,然后研究其相关性。结果:Menin蛋白和CyclinD1在本研究乳腺癌癌组织中的表达阳性率分别为19.72%(14/71)和77.46%(55/71),两者表达存在负相关(r=-0.411,P<0.05)。Menin蛋白和CyclinD1表达与乳腺癌的TNM分期有关(P<0.05),但与乳腺癌患者的年龄和肿块大小无明显关系(P>0.05)。Menin蛋白和CyclinD1在存在淋巴结转移组的乳腺癌癌组织中,前者有淋巴结转移组阳性率低于无淋巴结转移组(P<0.05),而后者有淋巴结转移组阳性率高于无淋巴结转移组(P<0.05)。结论:Menin蛋白和CyclinD1参与了乳腺癌的发生和发展,Menin蛋白的失活可能在乳腺癌发生及转移过程中起重要作用,而CyclinD1基因的过度表达也与乳腺癌的发生及转移有关。

Menin对SOX4基因表达调控的初步研究

目的探讨menin蛋白对SOX4基因表达的调控作用。方法构建包含SOX4启动子的报告基因载体,利用荧光报告基因系统分析menin对SOX4基因启动子活性的影响,运用Real-time PCR检测SOX4基因在MEN1-/-小鼠mef细胞和野生型mef细胞中的表达差异。结果与野生型mef细胞比较,MEN1-/-小鼠mef细胞中SOX4基因启动子活性明显升高;而在MEN1-/-小鼠mef细胞中转入MEN1基因后,SOX4基因启动子活性显著降低。SOX4基因在MEN1-/-小鼠mef细胞中的表达量是在野生型mef细胞中的2.5倍。结论Menin蛋白可抑制SOX4基因表达。

Menin蛋白在甲状旁腺肿瘤中的表达及临床意义

目的:探讨menin蛋白在甲状旁腺肿瘤发生中的作用及临床意义。方法:27例标本包括正常甲状旁腺组织4例、甲状旁腺增生组织6例、甲状旁腺腺瘤组织17例,通过免疫组化法检测它们中menin蛋白的表达,并进行分组比较。结果:腺瘤组menin的表达明显低于正常组及增生组(P<0.05),正常组同增生组比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论:menin蛋白的失活可能在甲状旁腺肿瘤的发生中起重要作用。

MEN1/menin协同细胞内信号通路参与机体代谢调控

MEN1基因是其表现病征——多发性内分泌肿瘤Ⅰ型综合征的关键致病基因之一。该基因编码的蛋白menin不仅可以与大量关键转录因子相互作用,通过表观遗传方式调控其靶基因的转录和细胞表型,也可与大量的细胞内信号通路因子相互作用,广泛参与机体正常发育和代谢的平衡稳态调节,同时,我们的研究证明该基因的表达对于奶牛乳腺上皮细胞的生长也具有很重要的调控功能。本文综述了MEN1/menin协同不同信号通路参与机体代谢调节机制的新进展,这些新的发现将有助于我们全面了解MEN1/menin在各物种机体代谢中的调节作用;同时基于各物种间MEN1/menin的高度保守性,也将为该基因在家畜领域的研究提供必要的信息储备、新的研究思路和切入点。

menin蛋白与海马神经发生障碍的研究进展

海马神经发生障碍,可能造成帕金森病、抑郁症、阿尔兹海默症等疾病。menin蛋白属于MEN1基因的表达产物,可以抑制肿瘤生长、调控胚胎的生长发育、细胞分裂增殖及细胞周期等。本文对menin蛋白与海马神经发生障碍的研究撰写综述。

Menin:一个新的神经系统疾病防治靶点

Menin蛋白是MEN1基因编码的产物,可通过调控突触可塑性和神经炎症发挥神经保护作用。神经炎症的发生和突触可塑性障碍被证明参与大多数神经系统疾病的发病过程,因此开发抑制神经炎症和改善突触可塑性的药物对治疗神经系统疾病具有重要意义。所以本文将综述Menin在神经系统疾病相关症状中的调节作用及潜在机制,并展望Menin对阿尔兹海默症和帕金森病等神经退行性疾病的潜在防治作用。

MEN1基因突变和menin蛋白在乳腺癌中的作用

乳腺癌已成为全球女性患者最大的癌症负担。在中国,近10%的女性乳腺癌患者发病与遗传相关,受多个易感基因调控。乳腺癌患者存在多发性内分泌肿瘤1型(multiple endocrine neoplasia type 1,MEN1)基因显著突变,MEN1突变女性患乳腺癌风险显著增加,发病年龄提前。关于MEN1影响乳腺癌发病与进展的系统研究仍然有限。因此,本文将基于MEN1基因和MEN1编码的menin蛋白的结构、功能作一概述,以探讨MEN1与menin在乳腺癌发生发展及内分泌治疗中的作用机制,并介绍了基于menin的乳腺癌潜在治疗靶点,旨在为乳腺癌的早期筛查及个体化防治提供理论支持和科学指导。

ATRX、DAXX、Menin、p16蛋白表达对无功能性胰腺神经内分泌瘤预后的影响

回顾性分析169例无功能性胰腺神经内分泌瘤(NF-pNET)患者的临床病理特征及ATRX、DAXX、Menin、p16蛋白表达情况。结果显示,与ATRX表达阳性患者比较,表达阴性的NF-pNET脉管侵犯、神经侵犯多见,患者无病生存时间显著缩短;与p16低表达患者比较,高表达患者总生存时间和无病生存时间显著缩短;而DAXX及Menin表达对预后无明显影响。高Ki-67指数、淋巴结转移、p16高表达是影响患者总生存时间的独立危险因素,肿瘤长径、高Ki-67指数、高核分裂象、肝转移、脉管侵犯、ATRX表达阴性、p16高表达是影响患者无病生存时间的独立危险因素。

Menin-MLL蛋白相互作用及相关抑制剂在MLL基因重排白血病中应用的研究进展

混合谱系白血病(mixed lineage leukemia,MLL)基因重排(MLL-rearranged,MLL-r)引起的急性白血病亚型侵袭性高且预后不良,缺少特异性治疗手段。MLL蛋白具有组蛋白甲基转移酶活性,在胚胎发育和正常造血中必不可少,可通过功能结构域与多种蛋白质相互作用,形成大分子复合体,并通过表观修饰调节下游靶基因的表达。MLL-r转录形成MLL融合蛋白(MLL fusion protein,MLL-FP),其中MLL蛋白的C端被融合伙伴蛋白所取代。现已发现超过100种融合伙伴蛋白。分子机制研究发现,Menin蛋白是MLL-FP致白血病必不可少的辅助因子,通过与MLL-N端特定区域相互作用形成关键致病复合体,导致特定靶基因的异常表达。这为Menin-MLL相互作用抑制剂的开发提供了理论依据。截至目前,多种小分子化合物被发现能抑制Menin-MLL相互作用,包括噻吩嘧啶类、哌啶类、嘧啶类和大环拟肽类。至少7种以此为原型开发的药物进入临床试验,部分已在安全性、耐受性和疗效方面取得乐观的初步数据。该文从MLL蛋白的结构功能、MLL-r导致白血病的机制出发,对Menin-MLL蛋白相互作用抑制剂在MLL-r白血病中应用的研究进展进行综述。

MEN1在消化系统肿瘤中的研究进展

多发性内分泌腺肿瘤型1(MEN1)基因通过编码Menin调节细胞增殖和凋亡等过程,并且参与多个信号通路的调节,包括Wnt/β-catenin、Notch、Hedgehog/Dnmt1、Hippo等信号通路,这些都与肿瘤的发生、发展密切相关。因此,MEN1的突变或功能缺陷可能导致肿瘤发生的风险增加。以往关于MEN1的研究主要集中于神经内分泌肿瘤,MEN1在神经内分泌肿瘤中作为抑癌基因发挥作用,其缺失突变引起的基因功能丧失,参与了神经内分泌肿瘤的发生发展。但近年研究表明,MEN1在不同的肿瘤中发挥不同的作用,如在胃癌中通过抑制IQ基元GTP酶激活蛋白1(IQGAP1)表现为抑癌基因,在肝癌中则通过甲基化相关途径表现为癌基因,在结直肠癌中通过自噬相关机制也表现为癌基因;而在食管癌、胰腺癌中MEN1的作用尚存在争议。现就近年来MEN1在消化系统肿瘤中的研究进展做一综述。

Menin蛋白的生物学功能研究进展

Menin蛋白是MEN1基因的表达产物,MEN1是多发性内分泌肿瘤1型综合征(multiple endocrine neoplasia type1,MEN1)的关键致病基因之一。menin在细胞核中与其他关键转录因子相互作用,直接参与组蛋白甲基化修饰等基因表达调控过程。此外,menin在基因组稳定、细胞分裂增殖及细胞周期调控中都发挥着重要的作用,在肿瘤的发生和发展中扮演着重要的角色。全文对menin蛋白的生物学功能进展进行综述。