Targeted therapies in epithelial ovarian cancer: Molecular mechanisms of action

Ovarian cancer is the leading cause of death in women with gynecological cancer. Most patients are diagnosed at an advanced stage and have a poor prognosis.Currently, surgical tumor debulking, followed by platinum- and taxane-based chemotherapy is the standard treatment for advanced ovarian cancer. However, these patients are at great risk of recurrence and emerging drug resistance. Therefore, novel treatment strategies are required to improve outcomes for women with advanced ovarian cancer. A variety of molecular targeted agents, the majority of which are monoclonal antibodies and small-molecule protein-kinase inhibitors, have been explored in the management of ovarian cancer. The targets of these agents include angiogenesis, the human epidermal growth factor receptor family, ubiquitinproteasome pathway, epigenetic modulators, poly(ADPribose) polymerase (PARP), and mammalian target of rapamycin (mTOR) signaling pathway, which are aberrant in tumor tissue. The antiangiogenic agent, bevacizumab, has been reported as the most effective targeted agent and should be included in the standard chemotherapeutic regimen for advanced ovarian cancer. PARP inhibitors, which are mainly used in breast and ovarian cancer susceptibility gene-mutated patients, and mTOR inhibitors are also attractive treatment strategies, either alone or combination with chemotherapy, for ovarian cancer. Understanding the tumor molecular biology and identification of predictive biomarkers are essential steps for selection of the best treatment strategies. This article reviews the molecular mechanisms of the most promising targeted agents that are under early phase clinical evaluation for ovarian cancer.

^(131)Ⅰ标记抗卵巢上皮癌单克隆抗体进行人卵巢癌裸鼠移植瘤放射免疫显像

用^(131)Ⅰ标记自行制备的抗卵巢上皮癌单克隆抗体COC166-9及COC183-B_2,并对人卵巢癌裸鼠移植瘤进行放射免疫显像,还观察裸鼠体内的生物学分布,注射标记单克隆抗体后48～72小时放射免疫显像呈阳性图象。其生物学分布:T/B为1.09,T/NT为4.38;而对照组T/B为0.16,T/NT为1.1。说明这种单抗对卵巢上皮癌有亲和性。

MG_7、MGd_1单克隆抗体在卵巢粘液上皮肿瘤中的表达及对患者预后的意义

目的：探讨抗胃癌单克隆抗体ＭＧ７、ＭＧｄ１在卵巢粘液上皮肿瘤（ＯＭＥＴ）组织中的表达与临床资料和患者预后的关系。方法：应用免疫组化ＳＰ法检测９３份ＯＭＥＴ组织中ＭＧ７、ＭＧｄ１的表达，并对１４ａ经手术切除、病理学检查证实的ＯＭＥＴ患者的临床资料进行患者预后分析。结果：ＭＧ７、ＭＧｄ１定位于ＯＭＥＴ细胞膜及附近的胞浆，ＭＧ７在良性、交界性、恶性组表达率分别为０、８０．６５％、１００％，ＭＧｄ１分别为２６．４７％、９６．７７％、１００％。３组间差异有显著性（Ｐ＜０．０５）。恶性组ＭＧ７过度表达率比ＭＧｄ１者高１４．２８％。将本组ＯＭＥＴ的临床资料、ＭＧ７和ＭＧｄ１染色结果分别经ＣＯＸ风险模型分析，发现期别、肿瘤直径和ＭＧ７染色指标是影响患者预后的主要因素。ＯＭＥＴＭＧ７表达（—）、（＋）、（）和（）组的患者５ａ生存率分别为１００％、７２．３７％、２７．９％和１３．１３％，ＭＧｄ１分别为（—）１００％、（＋）７５．０５％、（）３１．４７％、（）０．００％。结论：卵巢癌与胃癌组织间存在共同抗原性，具有同源性。ＭＧ７、ＭＧｄ１对ＯＭＥＴ的诊断有一定的特异性和敏感性，与临床病理分级、分类及预后有关，为ＯＭＥＴ的?

抗卵巢上皮癌单克隆抗体的制备和鉴定

以人的浆液性卵巢上皮癌细胞系HO－8910为抗原，制备分泌抗卵巢癌单克隆抗体的杂交瘤，经间接免疫荧光组化鉴定证实。制备的单克隆抗体0C1C3与HO-8910呈强阳性反应，与其他肿瘤细胞系则无反应或反应极弱。在冰冻切片中，单克隆抗体OC1C3与卵巢恶性肿瘤呈强阳性反应（7／8），与绒癌有部分交叉反应（1／2），与正常卵巢和胚胎组织无反应。结果表明OC1C3是卵巢恶性肿瘤的一种特异性抗原的单克隆抗体。为进一步改善卵巢恶性肿瘤的免疫诊断方法提供了有利的基础。

卵巢癌腹水免疫复合物解离抗原制备单克隆抗体

本文从卵巢上皮癌腹水免疫复合物中,解离出患者的自身抗原(OC_(41))免疫小鼠,取其脾细胞用于融合,经ELISA、PAP及流式细胞计等方法筛选和鉴定,获得2株杂交瘤细胞系,分别命名为COC_(41)D和COC_(41)E,2种细胞诱生小鼠腹水,ELISA测定抗体滴度达2×10~5和1×10~5。免疫组化分析表明,COC_(41)D和COC_(41)E与卵巢上皮癌具有较高的特异性,阳性率分特为70.2％和52.5％。本研究表明,应用腹水免疫复合物解离抗原有可能获得特异性较高的单克隆抗体。

上皮性卵巢癌组织中Ki67和PCNA的表达及有丝分裂指数

目的分析不同的增殖指标与上皮性卵巢癌临床病理指标的相关性,并探讨其对个体化治疗的指导意义。方法应用免疫组织化学二步法检测109例上皮性卵巢癌组织(其中73例有转移灶),20例交界性、28例良性上皮性卵巢瘤及20例正常卵巢上皮组织中Ki67、PCNA的蛋白核表达并观察计算有丝分裂指数(MI);同时应用原位杂交法检测其中74例卵巢上皮组织(上皮性卵巢癌37例、交界性卵巢瘤14例、良性卵巢瘤11例、正常卵巢上皮组织12例)中Ki67、PCNA的mRNA表达。结合临床病理指标,进行统计学分析处理。结果①上皮性卵巢癌中Ki67的mRNA和蛋白的阳性表达率及过表达率高于其他组织(P<0.05)。PCNA的mRNA和蛋白的阳性表达率及过表达率在四组之间差异无统计学意义(P>0.05)。两个指标的mRNA和蛋白表达呈正相关(r=0.449,P=0.025;r=0.484,P=0.014)。②Ki67在低分化、Ⅲ-Ⅳ期病例中阳性表达率高,在浆液性卵巢癌中呈过表达,而在其他类型(黏液性、恶性苗勒氏混合瘤、移行细胞癌伴鳞癌分化等)中呈低表达或表达缺失,在其他临床病理指标方面差异无统计学意义。PCNA在上皮性卵巢癌FIGO分期、分化程度,组织学类型及其他临床病理指标的阳性表达率差异均无统计学意义。有丝分裂呈高指数者共72例(66.1%)。低分化、临床晚期病例较高分化和临床早期病例MI高指数者比例高(P<0.05)。③Ki67过表达同时MI高指数卵巢癌患者共有57例,与另外52例非同时Ki67过表达及MI高指数患者比较在临床分期、分化程度及组织学类型之间差异有统计学意义(P<0.05)。④在73例既有原发灶又有转移灶的病例中:原发灶中三者的表达分别为:Ki67蛋白58.9%、PCNA蛋白91.8%、高指数者占61.6%。在转移灶中(腹膜/大网膜)三者的阳性表达率分别为:Ki67蛋白41.1%、PCNA蛋白74.0%、高指数者占38.4%。原发灶中三种指标明显高于转移灶(P<0.05)。Ki67蛋白在原发灶中的阳性表达强度高于转移灶(P=0.040),而PCNA蛋白在原发灶和转移灶中的阳性表达强度无明显差异(P=0.514)。结论联合检测Ki67和计算MI可评估上皮性卵巢癌的增殖状态,而PCNA不能作为卵巢癌增殖程度和良恶性鉴别的良好指标。