N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺聚合物-5-氟尿嘧啶接合物的体外释药规律、体内分布及抗肿瘤活性研究

考察本实验室合成的N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺[N-(2-hydroxypropyl)methacrylamide,HPMA]聚合物-5-氟尿嘧啶(5-flurouracil,5-FU)接合物(P-FU)的体外释药、体内分布及抗肿瘤活性。以小鼠血浆为介质,考察P-FU中5-FU的释放规律;以小鼠H22肝癌实体瘤模型(皮下型)为肿瘤模型,考察接合物在荷瘤小鼠体内的分布情况、药代动力学规律及抑瘤活性。结果表明,37℃时P-FU在小鼠血浆中具有一定的稳定性,半衰期(t1/2)为32.4 h。与5-FU相比,P-FU在荷瘤小鼠体内的循环时间明显延长(血浆中t1/2为原药的166倍),在肿瘤中的沉积量(AUC为5-FU的3.3倍)及滞留时间(t1/2为5-FU的2.3倍)均有明显增加。体内药效学研究表明,P-FU组对荷瘤小鼠的肿瘤生长抑制率(69.09%)显著高于5-FU组(56.49%,P<0.05),瘤块组织病理学观察结果也显示P-FU组小鼠肿瘤组织中细胞凋亡程度大于5-FU组。HPMA聚合物可被用于为5-FU构建一种新型实体瘤高分子给药系统。

肿瘤趋向性N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺聚合物-米托蒽醌接合物研究

目的 制备N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺(HPMA)聚合物-米托蒽醌(DHAQ)接合物以提高DHAQ在实体瘤中的分布。方法 采用DHAQ与四肽间隔基连接,再与HPMA进行自由基沉淀聚合反应的方法,合成目标接合物;考察了接合物在不同介质中的稳定性及荷瘤小鼠体内的分布情况。结果 合成的接合物经UV,HPLC和FPLC鉴定为目标化合物。其总DHAQ含量为132.4mg·g^(-1)接合物,游离DHAQ含量为3.5mg·mg^(-1)接合物。摩尔质量19000g·mol^(-1),分子量分布1.4。在不同pH磷酸盐缓冲液及血浆中较稳定,在肿瘤中的释药明显加快。与原药相比,接合物在荷瘤小鼠体内的分布明显不同。肿瘤中AUC为游离药物3倍;血液循环时间延长;在心脏中的分布明显减少。表明接合物具有一定的肿瘤趋向性,并能降低原药对心脏的毒性。结论 将具有仲氨基的DHAQ连接于HPMA聚合物,能提高DHAQ在肿瘤中的分布,为实体瘤靶向高分子给药系统的研究提供新的思路。

多聚N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺-抗肿瘤药物偶合物的研究进展

大分子聚合物-抗肿瘤药物偶合物能利用增强渗透和滞留效应将抗肿瘤药物-偶合物选择性投放于肿瘤组织,从而提高抗肿瘤药物在肿瘤组织的浓度,减少药物的系统毒性。多聚N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺(HPMA)作为大分子载体具有许多优点,如生物相容性、非免疫原性等,因此多聚HPMA-抗肿瘤药物偶合物成为当前大分子靶向抗肿瘤药物研究的热点之一。目前进入临床的偶合物有6种,还有许多处于临床前研究。本文综述多聚HPMA-抗肿瘤药物偶合物研究的进展。

聚N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺-美他沙酮前药的合成与表征

目的研究聚N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺-美他沙酮(PHPMA-Met)前药的合成方法。方法以偶氮二异丁腈(AIBN)为引发剂,通过自由基反应,聚合得到PHPMA,进而以氯乙酰氯为连接基,与Met反应,合成了PHPMA-Met,并对产物进行了元素、红外、差示扫描量热分析鉴定和表征。结果 Met在前药中的含量大于15%。结论该制备方法简单,条件温和,具有很好的应用前景。

聚N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺-肼屈嗪前药的合成及表征

研究聚N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺-肼屈嗪(PHPMA-HYD)大分子前药的合成方法。以偶氮二异丁腈(AIBN)引发的聚合反应,制备药物载体PHPMA。然后以丁二酸酐为连接基团,将原药HYD连接在PHPMA上,得到了PHPMA-HYD大分子前药。对所得到的产物进行了紫外、FTIR、元素、DSC分析表征。检测结果显示前药中HYD的含量大于10.3%。该方法操作简单、易行,产率高。

聚N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺普罗帕酮前药的合成及表征

研究聚N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺-普罗帕酮(PHPMA-Propafenone)大分子前药合成途径以及类比优化。用偶氮二异丁腈(AIBN)为聚合剂引发反应,制得前药载体PHPMA。再将原药普罗帕酮以丁二酸酐为连接基团,连接在PHPMA上。获得PHPMAPropafenone大分子前药。并对所得到的前药进行了紫外光谱、傅里叶转换红外光谱、元素以及DSC分析表征。检测结果表明前药中Propafenone的最高载药量为9.7%。该方法操作简易可行,产率较高。

丙烯酰胺/2-丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸/N-烷基丙烯酰胺三元共聚物水溶液特性研究

以丙烯酰胺(AM)、2-丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸(AMPS)和N-烷基丙烯酰胺(N-AAM)为单体,合成了AANA三元共聚物,并与部分水解聚丙烯酰胺(HPAM)相比较,讨论了三元共聚物(AANA)的水溶液特性。芘荧光光谱分析和激光光散射仪测量结果表明,AANA由于引入了疏水性单体,在水溶液中形成了分子间的疏水缔合作用,使得AANA在水溶液中具有较大的均方旋转半径,与HPAM相比,AANA具有更好的耐温抗盐性能。实验结果表明,AANA中引入的疏水性单体形成的缔合作用愈强,愈有利于改善聚合物的耐温抗盐性能。

基于N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺的抗肿瘤纳米药物研究

肿瘤已成为死亡率最高的疾病之一,严重威胁人类的健康。纳米技术尤其是纳米药物相关技术的发展为肿瘤的治疗带来众多新的潜在治疗选项。诸如纳米粒子、脂质体以及聚合物-药物偶联物等多种纳米药物体系均得到了大量研究和关注,多种聚合物被成功应用于抗肿瘤纳米药物的开发过程中。聚(N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺)(PHPMA)因具有良好的生物相容性、结构多样性以及较优异的"隐身"能力而被广泛应用于纳米药物的设计与合成中。本文综述了学界及本课题组关于PHPMA纳米药物的研究进展及其在肿瘤治疗中的潜在应用,在此基础上进一步阐释了聚合物的组成和结构对其生物学性能的影响。相关构效关系的明确可为基于PHPMA高效纳米药物的设计提供新的思路。

卟啉为核的聚(ε-己内酯)-嵌段-聚[甲基丙烯酸-2-(N-葡萄糖酰胺)乙酯]的合成及性能

通过开环聚合和原子转移自由基聚合制备了3个四臂星型卟啉为核的聚(ε-己内酯)-嵌段-聚[甲基丙烯酸-2-(N-葡萄糖酰胺)乙酯](4sPCL-b-PGAMA)共聚物。产物的结构通过1HNMR、GPC、UV-vis得以确证。通过DSC发现,当共聚物中亲水聚[甲基丙烯酸-2-(N-葡萄糖酰胺)乙酯](PGAMA)的质量分数由0%增至79%时,结晶度由73.9%降至0.9%,证明PGAMA能有效改善聚(ε-己内酯)(PCL)的结晶性。通过荧光探针法研究含等量潜在卟啉核的四(4-羟基苯基)卟啉(THPPH2)、4sPCL24和4sPCL24-PGAMA37在相同光照条件下的荧光淬灭程度(ΔI),发现ΔI THPPH2>ΔI4sPCL24>ΔI4sPCL24-PGAMA37,证明大分子骨架能有效延缓卟啉核的自淬灭。4sPCL-bPGAMA自组装胶束的形态随着PGAMA质量分数从79%降至21%,由70 nm左右的球过度为蠕虫状,最终转变为200 nm左右囊泡。此外,加入刀豆球蛋白(Con A)后的4sPCL-b-PGAMA胶束水溶液的紫外吸光度明显增大,说明两者在水中形成更大的交联聚集体,证明该共聚物对Con A具有特定的生物分子识别作用。

2-氯-N,N-二甲基烟酰胺的新合成方法

介绍了2-氯-N,N-二甲基烟酰胺的新合成方法。以丙炔醇和二正丙胺为起始原料,先经催化氧化生成3-二正丙胺基丙烯醛,再与2-氰基-N,N-二甲基乙酰胺发生Knoevenagel反应,然后与HCl环化得到目标产物。该方法总收率在65%以上,产品质量分数超过99%。该方法原料易得、操作简便、反应条件温和、三废较少,具有工业化应用前景。

羧甲基羟丙基瓜尔胶高温耐剪切技术研究

针对羧甲基羟丙基瓜尔胶(CMHPG)在盐水中高温下出现降解,导致增稠和稳定性能下降的问题,本文采用2-甲基丙磺酸-2-聚丙烯酰胺(AMPS)和聚氧化乙烯(PEO)对CMHPG体系进行复配改性。结果表明,CMHPG与适量AMPS复配可以提升复合胶料耐温性能,CMHPG-5%AMPS样品在30%盐溶液(20%氯化钠+10%氯化钾)中经过高温处理后仍保持较好的性能。但过量的AMPS会在升温时使CMHPG分子键发生断裂,导致复合胶性能变差。当把体系溶液换为氯化钙盐溶液时,CMHPG-AMPS复合胶粉性能较差,且随着氯化钙溶液密度增大,切力变低。不同分子量的PEO可以提升CMHPG的性能,且PEO分子量越大,切力数据越好。材料的性能随着复合胶粉用量出现先升后降趋势,当复合胶粉含量达到0.8 wt%时样品性能最佳。CMHPG-6%PEO300在25 ℃下处理4小时后动切力、初切力及终切力分别为6.6、1.5及2.3 Pa,明显优于其他样品,且温度升高至160 ℃后,CMHPG-6%PEO300依然保持较好性能。此外,还研究了其他因素对于胶体性能的影响,如除氧剂的引入可以使CMHPG胶体的切力等性能有所增加。

可活化细胞穿膜肽-聚N-（2-羟丙基）甲基丙烯酰胺-Ad.mda-7.egfp接合物的合成及跨膜运输途径检测

目的：合成一种由可活化细胞穿膜肽（ACPP）、水溶性高分子聚合物聚N-（2-羟丙基）甲基丙烯酰胺（pHPMA）修饰腺病毒的接合物，并初步探索该接合物的跨膜运输途径。方法通过化学合成的方法合成ACPP。将肺腺癌细胞株A549、乳腺癌细胞株MDA-MB-231、肺支气管上皮细胞株HBE和肝癌细胞株HepG2均分为两组，分别加入培养基及终浓度为10 mg/L基质金属蛋白酶抑制剂强力霉素，12 h后加入ACPP，通过荧光显微镜观察并鉴定ACPP对各细胞的穿膜活性。通过化学修饰法合成接合物pc-Ad. mda-7.egfp及ACPP-pc-Ad.mda-7.egfp，通过荧光显微镜观察并初步鉴定接合物的合成和对A549细胞的穿膜活性。应用流氏细胞术检测接合物感染A549细胞的能力。通过荧光显微镜观察并鉴定接合物ACPP-pc-Ad. mda-7. Egfp在A549细胞内定位及穿膜活性。结果合成了ACPP 100 mg。ACPP对A549、MDA-MB-231、HepG2细胞株具有靶向性穿膜活性，而HBE细胞内未见绿色荧光，强力霉素组细胞经过强力霉素作用后与ACPP-FITC孵育，4种细胞内均未见明显绿色荧光反应，强力霉素阻断了ACPP的肿瘤选择性穿膜作用。合成了两种接合物pc-Ad.mda-7.egfp（粒径420.6 nm）及ACPP-pc-Ad.mda-7.egfp（粒径462.2 nm）。将ACPP-pc-Ad.mda-7.egfp、pc-Ad.mda-7.egfp接合物、Ad.mda-7.egfp与A549细胞共培养后，可见空白对照组（培养基）无绿色荧光蛋白表达，pc-Ad.mda-7.egfp接合物仅见微量绿色荧光蛋白表达，ACPP-pc-Ad.mda-7.egfp、Ad.mda-7.egfp组所有细胞均可见强烈绿色荧光蛋白表达。经流氏细胞仪检测，ACPP-pc-Ad.mda-7.egfp组A549细胞PI荧光值明显高于pc-Ad.mda-7. egfp组。经荧光显微镜观察证实接合物ACPP-pc-Ad.mda-7.egfp大量分布于A549细胞胞质，而pc-Ad. mda-7.egfp仅出现少量内吞性囊泡。结论成功合成了ACPP-pc-Ad.mda-7.egfp接合物，并证实ACPP-pc-Ad.mda-7.egfp以非内吞途径进行跨膜运输。

P(HPMA-FMA)荧光探针制备、细胞毒性评估及细胞吞噬示踪检测

以甲基丙烯酰氯、三乙胺和荧光素反应得到荧光素甲基丙烯酸酯（FMA），将其与聚N-（2-羟丙基）甲基丙烯酰胺（HPMA）以物质的量之比1∶10混合并通过引发剂偶氮二异丁腈（AIBN）引发聚合反应，生成带有荧光探针的聚合物P（HPMA-FMA）。采用台盼蓝排染法评估了该聚合物的细胞毒性，荧光显微镜和流式细胞仪观察和检测了全反式维甲酸（ATRA）诱导HL-60细胞分化过程中，P（HPMA-FMA）被细胞吞噬后的荧光示踪效应。 结果表明：P（HPMA-FMA）的细胞毒性极低，当P（HPMA-FMA）的质量浓度为4～16 mg/mL时对细胞增殖无影响；当其质量浓度为30 μg/mL时即可满足荧光显微镜定性示踪观察和流式细胞术定量检测所需要的荧光强度。

HPMC/PNIPAAm温度敏感性水凝胶的制备及其对5-氟尿嘧啶的控制释放

以线型的羟丙基甲基纤维素(HPMC)和N-异丙基丙烯酰胺(NIPAAm)为原料,制备具有温度敏感性的半互穿网络水凝胶。采用荧光显微镜、红外光谱等对凝胶结构进行表征,并对不同HPMC/NIPAAm配比(W/W)的水凝胶的温度敏感性、溶胀和退溶胀动力学进行了研究。另外,以5-氟尿嘧啶(5-FU)为目标化合物,研究了该凝胶对药物的控释性。结果表明,凝胶在水中的溶胀比随温度的升高迅速降低。在37℃下,pH 7.4的缓冲溶液中,HPMC/NIPAAm配比(W/W)为1/100时凝胶的溶胀比最大,样品PNI-H01对5-FU的释放速度最快。该凝胶体系可以通过调节HPMC的含量及温度来实现药物的控制释放,是一种潜在的口服药物的温敏控释载体。

海水水泥浆体系降失水剂LTF-100L的合成及性能

以2-丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸、N，N-二甲基丙烯酰胺、不饱和双羧基单体和不饱和阳离子单体二甲基二烯丙基氯化铵为原料合成了一种新型降失水剂（LTF-100L）。利用FTIR、GPC、流变测试和稠化实验等分析了LTF-100L的结构，考察了它在海水水泥浆中的性能。表征结果显示，LTF-100L为目标产物，Mw=413×10^5，Mn=3．5×10^5，Mw／Mn=1．25。存海水水泥浆体系中，当LTF-100L用量为3％（w）（基于水泥浆质量）时，水泥浆流性指数为0．909，稠度系数仅为0．153。LTF-100L能改善海水配浆过程中易触变和易增稠的问题，避免水泥浆体系存低温稠化实验中出现“鼓包”和“包芯”的现象，具有良好的“停开机”稠度稳定性。含LTF-100L的水泥浆早期强度发展较快，能满足固井施工要求。

基于压裂废水处理的三元两性聚合物絮凝剂的合成及性能

利用一种新的阳离子单体3-丙烯酰氧基-2-羟丙基三甲基氯化铵(AHPTAC)与丙烯酰胺(AM)和2-丙烯酰氨基-2-甲基丙磺酸(AMPS)通过水溶液聚合得到一种三元两性共聚物絮凝剂P(AM-AHPTAC-AMPS)(PAAA),将PAAA与聚合氯化铝铁(PAFC)复配用于处理两种压裂废水,并比较评价其与阳离子聚丙烯酰胺(CPAM)的絮凝性能。结果表明:合成PAAA的最适宜条件为AM、AHPTAC和AMPS的物质的量之比为1∶3∶2、单体总用量占反应体系的质量比为20%、复合引发剂VA-044与(NH 4)2S 2O 8-NaHSO 3质量比为1∶1、复合引发剂用量占反应体系的质量比为0.2%、反应温度为55℃;PAAA/PAFC复合絮凝剂具有较好的絮凝性能,对胜利孤岛压裂废水及涪陵页岩气压裂废水的COD Cr去除率分别为55.5%和82.7%;对水溶性有机污染物质含量高的废水去除效果更优,COD Cr去除率比CPAM/PAFC提高26%。

半互穿网络聚丙烯酸高吸水树脂的合成及性能

采用过硫酸钾 (KPS)为引发剂 ,以溶液聚合的方法制备了丙烯酸羟丙酯与 2 -丙烯酰胺基 - 2 -甲基丙磺酸共聚物 (P(HPA/AMPS) )。以P(HPA/AMPS)为互穿聚合物 ,KPS为引发剂 ,N ,N′ -亚甲基双丙烯酰胺 (MBA)为交联剂 ,用溶液聚合法制备了以交联聚丙烯酸钠为基质的互穿网络型高吸水树脂。研究了互穿聚合物P(HPA/AMPS)对高吸水树脂吸水能力的影响。结果表明 ,互穿聚合物的加入能有效提高聚丙烯酸钠吸水树脂的耐盐性及吸水能力 ,互穿聚合物的用量及组成对高吸水树脂的耐盐性及吸水能力有较大的影响。当P(HPA/AMPS)用量为 2 .4 % ,组成为n(HPA) /n(AMPS)为 0 .5时 ,合成的PSA -IP -P(HPA/AMPS)高吸水树脂具有最佳吸水能力 ,其吸去离子水量为 2 0 75ml/g,吸生理盐水量为 115ml/g ,分别比PSA高 36 .1%和 35 .3%。

HPMA在骨靶向药物输送方面的应用

本文简要的阐述了N-2-羟丙基-甲基丙烯酰胺聚合物(HPMA)在靶向药物输送方面的特性,并介绍了把N-2-羟丙基-甲基丙烯酰胺聚合物复合物应用在骨靶向方面的部分进展以及它们的体内体外的实验研究现状,以HPMA-D-Asp8-PGE1复合物为例介绍了N-2-羟丙基-甲基丙烯酰胺聚合物复合物的整体设计。

AM-AHPTAC共聚及其竞聚率测定

以3-丙烯酰氧基-2-羟丙基三甲基氯化铵(AHPTAC)与丙烯酰胺(AM)为单体,以(NH_4)_2S_2O_8-NaHSO_3作引发剂,在40℃水中通过溶液聚合法合成了阳离子共聚物,并通过IR、~1H-NMR对其结构进行了表征。采用AgNO_3滴定方法,测定了共聚物的阳离子度,然后用截距斜率法(Fineman-Ross法)测得AM、AHPTAC两单体的竞聚率分别为r_1=10.90,r_2=0.14;直线交叉法测得AM、AHPTAC竞聚率分别为r_1=10.94±0.20,r_2=0.15±0.04。

反应型聚硅氧烷改性聚氨酯水分散体的合成及性能

采用N-[(1,1-二甲基-2-乙酰基)乙基]-β-二羟乙氨基丙酰胺(DDP)和双羟丙基封端聚硅氧烷(PDS)合成了反应型聚硅氧烷改性聚氨酯水分散体。测定了水分散体的黏度、表面张力、粒径、粒径分布及储存稳定性;观察了水分散体中粒子的聚集状态及胶膜断面的相分离形态;研究了水分散体成膜后胶膜的耐水和耐溶剂性能、凝胶含量、拉伸强度、断裂伸长率及热失重情况。实验结果表明,水分散体的黏度及表面张力随DDP含量的增加而增大,加入PDS后水分散体的黏度及表面张力减小;加入DDP和PDS均能提高胶膜的热稳定性;成膜时的交联反应及加入PDS显著提高了膜的耐水、耐溶剂性能和凝胶含量等性能,与聚氨酯水分散体相比,吸水率最大下降了45.83%,吸甲苯率最大下降了15.53%,凝胶质量分数最大增加了9.62%。