药物中间体N-(5-氟-2苯氧基苯基)乙酰胺的合成

1,4-二氟-2硝基苯与苯酚在碳酸钾的作用下醚化得到1-(4-氟-2-硝基苯氧基)苯,后者经硝基还原和乙酰化反应合成N-(5-氟-2苯氧基苯基)乙酰胺。并考察了醚化以及乙酰化等关键步骤的反应条件,较佳的反应条件:醚化反应以碳酸钾作为缚酸剂;乙酰化化以三乙胺作为缚酸剂。三步总收率67.2%,产物及中间体经过^(1)H NMR和MS确认。

N-芳基-3-芳氧基-4-苯基-1,2,4-三唑-5-硫基乙酰胺的合成及生物活性

通过3-芳氧基4-苯基-5-巯基-1，2，4-三唑和芳基氯乙酰胺在碱性条件下的硫烷基化反应，合成了14个2-（3-芳氧甲基-4-苯基-1，2，4-三唑-5-硫基）乙酰芳胺．化合物结构经元素分析、^1HNMR和IR进行了表征．生物活性试验表明部分化合物对小麦的根有促进作用，而对所有的茎都有抑制活性．

N-(2-氟-5-苯硼酸频哪醇酯)-2-吗啉代乙酰胺合成研究

介绍了N-(2-氟-5-苯硼酸频哪醇酯)-2-吗啉代乙酰胺的合成方法。以2-氟-5-溴苯胺为起始原料、先与联硼酸频哪醇酯反应,得到中间体3-氨基-4-氟苯硼酸频哪醇酯,在经过两步反应,得到所要的目标化合物。结果表明:该合成路线目标化合物的总收率为71.7%,其化学结构经MS、1H-NMR经行了确证。该合成工艺具有操作简单,原料易得,后处理方便,总收率较高,适合工业化生产。

N-(2-氟-4-氯-5-环戊氧基苯基)氨基甲酸乙酯的合成

环戊口恶草酮是一种新型口恶唑啉二酮类除草剂,N-(2-氟-4-氯-5-环戊氧基苯基)氨基甲酸乙酯是合成该除草剂的重要中间体之一。本文以5-硝基-2-氯-4-氟苯酚为原料,经催化加氢还原、烷基化反应等合成了N-(2-氟-4-氯-5-环戊氧基苯基)氨基甲酸乙酯。该方法操作简便,四步总收率达56.7%。

6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶甲酸合成工艺

为了解决N-(4-((1R,3S,5S)-3-氨基-5-甲基环己基)吡啶-3-基)-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶酰胺(PIM447)中间体6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲酸(化合物1)的放大工艺问题,以5-氟吡啶-2-甲酸(化合物2)为原料,经氧化、氯代、卤素交换、酯化、Suzuki偶联、水解反应制备了化合物1。化合物2与H_(2)O2的氧化反应生成2-羧酸-5-氟吡啶-N-氧化物(化合物3)。化合物3与POCl3氯代反应得到6-氯-5-氟吡啶-2-甲酸(化合物4),在HBr-HOAc溶液中,化合物4发生卤素交换反应得到6-溴-5-氟吡啶-2-甲酸(化合物5)。化合物5与MeOH酯化反应生成6-溴-5-氟吡啶-2-甲酸甲酯(化合物6)。化合物6与2,6-二氟苯硼酸发生Suzuki偶联反应得到6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲酸甲酯(化合物7)。最后,化合物7在NaOH/MeOH溶液中水解生成目标化合物1,总收率达到58.7%。

2-(2,6-二氟苯基)-1H-咪唑-5(4H)-酮的合成及机理的研究

通过N-乙酰氨基-2,6-二氟苯甲酰胺在POCl3催化下脱水制得标题化合物。标题化合物经IR、1HNMR和GC-MS方法进行了结构表征,同时提出了一种可能的反应机理。

4,5-二氢-3-甲基-1-(4-氯-2-氟苯基)-4-二氟甲基-1,2,4-三唑-5(1H)酮的合成工艺研究

以4,5-二氢-3-甲基-1-(4-氯-2-氟苯基)-1,2,4-三唑-5(1 H)酮的钾盐为原料,与一氯二氟甲烷进行N-烷基化反应合成了4,5-二氢-3-甲基-1-(4-氯-2-氟苯基)-4-二氟甲基-1,2,4-三唑-5(1 H)酮。研究了不同原料、碱性试剂用量、反应温度等因素对反应收率的影响,实验结果表明,最佳工艺条件为:n(钾盐)∶n(碳酸钾)=1∶2,m(钾盐)∶m(N-甲基吡咯烷酮)=1∶5,反应温度165℃,在此条件下,产物收率≥56%,质量分数≥95%。

[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶-5-基]甲醇含量测定和有关物质检查

目的:建立[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶-5-基]甲醇(瑞舒伐他汀中间体Ⅵ)含量及其有关物质的测定方法。方法:采用高效液相色谱法检测3批样品中主成分和有关物质的含量。色谱柱为Grace-Alltima C18;流动相为乙腈-0.025mo·lL-1磷酸二氢钠溶液(57∶43);检测波长235nm为主成分测定波长,220nm为有关物质测定波长;流速为1.0mL·min-1;柱温为25℃。结果:主成分与其有关物质均能完全分离;主成分检测浓度线性范围为65.20～391.18μg·mL-1(r=0.9999);低、中、高3个浓度回收率分别为99.16%、98.73%、100.59%(RSD分别为0.59%、0.67%、1.06%)。有关物质检测限为195.8ng·mL-1。3批样品中主成分含量分别为98.48%、99.32%、98.14%,有关物质含量分别为0.17%、0.13%、0.17%。结论:本方法准确、可靠、专属性强,可用于瑞舒伐他汀中间体Ⅵ的含量测定及质量控制。

GC法测定[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶-5-基]甲醇中的残留溶剂

目的:建立以气相色谱法测定瑞舒伐他汀中间体[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶-5-基]甲醇中乙醇、丙酮、二氯甲烷、正己烷、乙酸乙酯、甲苯和N,N-二甲基甲酰胺(DMF)残留量的方法。方法:以二甲基亚砜为溶剂,苯为内标,在DB-624毛细管柱上分离各组分,用氢火焰离子化检测器检测,柱温采用程序升温,载气为氮气,流速为1.0mL·min-1,进样口温度为220℃,检测器温度为250℃,分流比为10:1。结果:乙醇、丙酮、二氯甲烷、正己烷、乙酸乙酯、甲苯和DMF的检测浓度线性范围分别为25.0～350.0、24.9～348.6、3.2～44.8、1.6～22.4、24.1～337.4、4.5～63.0、5.4～75.6μg·mL-1(r>0.995),平均回收率为83.7%～113.8%,日内RSD小于4.2%,日间RSD小于4.6%。样品中乙醇、丙酮、二氯甲烷、DMF均未检出,其余溶剂均不超过限量。结论:该方法操作简便,准确度高,适用于[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶-5-基]甲醇中残留溶剂的检测。

合成大麻素PX-2在体外人肝微粒体中的代谢研究

本文通过体外人肝微粒体代谢模型研究合成大麻素N-(1-氨甲酰基-2-苯基乙基)-1-(5-氟戊基)吲唑-3-甲酰胺(PX-2)的代谢物及代谢途径。在体外人肝微粒体模型中加入1 mg·mL-1PX-2对照品,模拟人体代谢过程孵育60 min,并利用液相色谱Q Exactive?HF组合型四极杆Orbitrap质谱(LC-QE-HF-Orbitrap-MS)分析Ⅰ、Ⅱ相代谢的位点及其代谢途径。结果显示,PX-2经过代谢共产生18种Ⅰ相体外代谢物和3种葡萄糖醛酸化的Ⅱ相体外代谢物,其中参与Ⅰ相代谢的途径包括酰胺水解、氟代戊烷基侧链氧化脱氟、苄基羟基化和吲唑环羟基化等。根据代谢方式、代谢发生位点以及代谢产物的响应强度,推荐PX-2的酰胺水解代谢物(M1.1)、吲唑环单羟基化代谢物和戊烷基侧链脱氟代谢物为合适的潜在代谢标志物。研究结果可为吸食该类物质的认定及生物检材中该类物质检验方法的建立提供依据。

降血脂药瑞舒伐他汀钙重要中间体的合成工艺研究

以对氟苯甲醛、异丁酰乙酸甲酯为原料,经环合后,用过硫酸钾氧化脱氢,再经亲核取代、还原得到瑞舒伐他汀钙重要中间体4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰)氨基]嘧啶-5-甲醇,总收率为79.5%。该工艺原料价廉易得、操作简单、后处理容易、副产物较少。

磷酸特地唑胺的合成新方法

以(5R)-3-(4-溴-3-氟苯基)-5-羟甲基噁唑烷-2-酮为起始原料,在[Pd Cl2(dppf)]·CH2Cl2催化下与联硼酸频那醇酯反应得到硼化物,继而与5-溴-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶进行Suzuki反应得到特地唑胺,收率82.9%。分别考察了催化体系对硼化反应和Suzuki反应的影响,确定了较佳的反应条件。特地唑胺与二苄基N,N-二异丙基亚磷酰胺反应得到二苄基保护的磷酸特地唑胺,随后经Pd/C脱苄得到磷酸特地唑胺,总收率66.2%。

瑞舒伐他汀钙的合成工艺改进

以(4R-cis)-6-醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4-乙酸环戊酯和[4-[4-氟苯基-6-(1-甲基乙基)-2-[N-甲基-(N-甲磺酰基)氨基]]-5-嘧啶基]甲基溴化三苯基磷为起始原料,经维悌希反应、水解、成盐等反应制备瑞舒伐他汀钙,产品纯度99.2%,总收率为79.2%,其结构经ESI-MS、1H NMR确证。

索非布韦重要中间体的合成

目的 :本文重点研究了抗丙肝药索非布韦的重要中间体N-[(S)-(2,3,4,5,6五氟苯氧基)苯氧基磷酰基]-L-丙氨酸异丙酯的新工艺,达到节省能耗,降低成本的目的。方法 :采用游离态L-丙氨酸异丙酯为原料合成N-[(S)-(2,3,4,5,6五氟苯氧基)苯氧基磷酰基]-L-丙氨酸异丙酯。结果 :新工艺不需在-70℃的条件下进行反应,只需在0℃下进行。结论 :新工艺大大降低了能耗,节省了生产成本。

三氟苯嘧啶合成技术研究进展

三氟苯嘧啶为新型介离子类杀虫剂,具有高效、持效、用量低和对环境友好的特点,市场前景好。三氟苯嘧啶是以2-[3-(三氟甲基)苯基]丙二酸及其衍生物和N-2-吡啶-5-嘧啶甲胺为原料合成的。综述了2-[3-(三氟甲基)苯基]丙二酸及其衍生物和N-2-吡啶-5-嘧啶甲胺的合成技术研究进展。

吉非替尼合成新方法

目的研究吉非替尼合成新方法。方法异香兰素氰化产物与3-溴丙醇反应后,用对甲苯磺酰氯进行酯化得到4-甲基苯磺酸[3-(5-氰基-2-甲氧基苯氧基)]酯。以该对甲苯磺酸酯作为重要中间体进行后续的硝化、还原、环合、亲核取代反应得到吉非替尼。结果与结论以异香兰素、3-氯-4-氟苯胺为起始原料,经8步反应得到吉非替尼,总收率为45.6%(以异香兰醛计),终产品HPLC含量为99.88%。该路线操作简便,适合大量制备。