N-丙基-4-哌啶酮的合成研究

以丙烯酸甲酯和丙胺为原料,经过Michael加成,Dieckmann缩合和水解脱羧反应,简便、高效地合成了N-丙基-4-哌啶酮。分别对原料配比、合成过程等方面进行了改进,简化了合成工艺,节省了原料和成本,更适合于大规模生产。产品经过核磁氢谱检测表征,而且也经过气相色谱检测,具有很高的纯度。

一锅法制备1-吡啶基-3-哌啶-4-甲酸的合成研究

N杂环类分子是一类重要的医药切块分子,多用作多肽类医药分子的合成原料中间体。报道了一种N杂环类分子1-吡啶基-3-哌啶-4-甲酸新的合成方法。高压反应釜依次加入3-溴吡啶、4-哌啶甲酸乙酯、碳酸钾、N-甲基吡咯烷酮,反应釜密封好,升温至180℃,压力保持0.5MPa,液质监测反应,反应72h,原料反应完毕。将反应体系冷却至室温后抽滤,滤饼用甲醇打浆后再次抽滤,将滤液浓缩后再甲醇重结晶得黄色粉末,产率最高可达46%。该合成方法,碱性高压条件,一锅法得到目标化合物,极大地降低了工业成本,且后处理方法简单且收率高,具有工业化生产前景。

N-取代-3,5-二芳亚甲基-4-哌啶酮衍生物的合成与表征

为了研究一类高效低毒对耐药肿瘤有效的新型抗肿瘤先导化合物,以N-取代-4-哌啶酮和芳甲醛衍生物为原料,分别以氢氧化钠的乙醇溶液或干燥的氯化氢气体作催化剂,在10或20℃经过7～8 h的羟醛缩合反应,TLC监测反应进程,最后经重结晶合成了3种标题化合物,收率达49%以上,并采用1HNMR、X-射线单晶衍射结合熔点对其结构进行了表征。该合成路线反应条件温和、操作简便,所得衍生物可用于下一步实验中抗肿瘤活性评价。

2,2,6,6-四甲基-4-哌啶酮催化加氢中金属钌尺寸效应

主要对2,2,6,6-四甲基-4-哌啶酮加氢制2,2,6,6-四甲基-4-哌啶醇催化剂进行研究,并以此反应作为研究羰基加氢制醇的探针反应,以碳载钌基金属催化剂催化羰基加氢为研究对象。通过调控催化剂中活性金属颗粒尺寸达到优化其在2,2,6,6-四甲基-4-哌啶酮加氢中催化性能的目的,针对催化剂中金属颗粒尺寸与催化性能构效关系的研究,为诸多羰基化合物加氢催化剂的设计及其开发提供了借鉴与支撑。

微波辅助合成1-(3-羟丙基)-4-哌啶酮

以3-羟基丙胺和丙烯酸甲酯为起始原料,在微波辅助下进行Michael加成、Dieckmann环合和脱羧反应合成了1-(3-羟丙基)-4-哌啶酮。并对Michael加成、Dieckmann环合和脱羧反应的工艺参数进行了优化,通过核磁共振波谱对目标化合物和中间体的结构进行表征。得到的最优Michael加成工艺条件为:n(3-羟基丙胺)∶n(丙烯酸甲酯)=1.0∶2.4,微波辐射功率为120W,反应温度40℃,反应时间30min。在该条件下制备3-[(2-甲氧羰乙基)(3-羟丙基)氨基]丙酸甲酯的收率为92.6%;在微波辐射功率为200 W下,Dieckmann环合反应和脱羧反应分别为20和25 min,以88.5%的收率得到1-(3-羟丙基)-4-哌啶酮;目标产物总收率为82.0%。

N-甲基-3,5-二芳亚甲基-4-哌啶酮衍生物的合成与表征

以N-甲基-4-哌啶酮和芳甲醛衍生物为原料，分别以10％的氢氧化钠乙醇溶液和干燥的氯化氢气体作催化剂，室温下羟醛缩合反应7～8h，TLC检测反应进程，合成了3种N-甲基-3，5-二芳亚甲基-4-哌啶酮衍生物，质量收率达到49％以上，并以。HNMR结合熔点对其结构进行了表征。结果表明，该合成路线反应条件温和，操作简便。

合成N-甲基-4-哌啶酮的新工艺

以甲胺溶液和丙烯酸乙酯为原料,经过加成、环合、成盐脱羧合成N-甲基-4-哌啶酮。对合成工艺进行了优化和改进,确定了较佳加成反应温度为50℃,加成溶剂为三乙胺,缩合反应双酯与钠的较佳摩尔配比为1:1.4。产品总收率由文献值的53%提高到59.7%(以丙烯酸乙酯计算)。目标化合物经核磁共振分析确认。

对二氯苯和N-甲基-4-氨基丁酸钠的反应动力学

为了探究对二氯苯(DCB)与N-甲基-4-氨基丁酸钠(SMAB)的反应对聚苯硫醚(PPS)聚合反应的影响,采用动力学方法研究PPS聚合条件下DCB与SMAB的反应。通过分析反应网络、简化反应过程,建立产物N,N′-二甲基-N,N′-(1,4-亚苯基)-4,4′-二氨基二丁酸钠、N,N′-二甲基-N,N′-(1,3-亚苯基)-4,4′-二氨基二丁酸钠(均记为d-SPMAB)、N-甲基-N-(3-氯苯基)-4-氨基丁酸钠(m-SCMAB)、N-甲基-N-(4-氯苯基)-4-氨基丁酸钠(p-SCMAB)和对氯苯酚钠(p-SCP)的生成反应动力学模型;根据质量作用定律、采用稳态假设,推导出各产物的生成反应动力学方程,并运用实验数据进行线性拟合。结果表明:产物d-SPMAB、m-SCMAB、p-SCMAB和p-SCP的生成反应表观活化能分别为168.8、154.5、120.3和131.6 kJ·mol^(-1);增大SMAB与DCB物质的量比可以加快反应,但不改变反应机理;水有利于DCB的水解反应,但溶剂化作用会阻碍DCB与SMAB的取代反应。

N-Ac-PGP通过激活TLR4诱导巨噬细胞的M1极化并提高慢性阻塞性肺疾病炎症水平

目的:探究N-乙酰化脯氨酸-甘氨酸-脯氨酸(N-acetylated proline-glycine-proline,N-Ac-PGP)通过Toll样受体4(Toll-like receptor 4,TLR4)诱导巨噬细胞M1极化对慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)炎症反应的影响。方法:检测COPD患者痰液中N-Ac-PGP和M1型巨噬细胞炎性细胞因子的表达。体外培养人单核细胞白血病细胞THP-1,使用佛波脂(phorbol 12-myristate 13-acetate,PMA)诱导使之分化为M0型巨噬细胞,然后使用脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)和N-Ac-PGP诱导M0型巨噬细胞极化为M1型。采用RTqPCR和Western blot法分别检测巨噬细胞表面标志物CD11b、CD45、CD86和诱导型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase,iNOS)的mRNA和蛋白表达水平。使用ELISA检测M1型巨噬细胞炎性细胞因子肿瘤坏死因子α(tu-mor necrosis factor-α,TNF-α)、白细胞介素1β(interleukin-1β,IL-1β)、IL-6和IL-23的水平。最后抑制TLR4通路,再次检测巨噬细胞的极化情况。结果:N-Ac-PGP与M1型巨噬细胞炎性细胞因子表达量呈显著正相关。PMA处理THP-1细胞成功诱导分化为M0型巨噬细胞。LPS和N-Ac-PGP处理后M1型巨噬细胞的标志蛋白表达显著增加(P<0.05),证明经过LPS和N-Ac-PGP处理的M0型巨噬细胞向M1型极化。同时,炎性细胞因子TNF-α、IL-1β、IL-6和IL-23的表达上调(P<0.05)。进一步的实验中,TLR4抑制剂与N-Ac-PGP联用逆转了N-Ac-PGP对M0型巨噬细胞向M1型极化的促进作用,也显著降低了炎性细胞因子的表达水平(P<0.05)。结论:N-Ac-PGP通过激活TLR4诱导的巨噬细胞M1极化促进COPD炎症反应。

硝基与杂环取代的N-甲基-4-哌啶酮化合物的合成及活性研究

以芳醛与N-甲基-4-哌啶酮通过Claisen-Schmidt缩合得到两个不对称的N-甲基-4-哌啶酮化合物,并通过NMR、FT-IR、元素分析等进行结构表征。采用MTT法,评价了两种化合物对Hela(宫颈癌细胞)、HeP G2(肝癌细胞)、THP-1(人单核巨噬细胞)、SGC-7901(胃癌细胞)的抑制活性以及对LO_2(正常肝细胞)的细胞毒性。结果显示,3-(4-吡啶亚甲基)-5-(3-硝基苯亚甲基)-N-甲基-4-哌啶酮显示较好的抑制活性,特别是对THP-1的IC50=0.58μmol/L,而3-(2-噻吩亚甲基)-5-(3-硝基苯亚甲基)-N-甲基-4-哌啶酮的抑制活性稍差,但对正常细胞LO_2毒性较小。

N-甲基-4-哌啶酮的合成

以丙烯酸甲酯和甲胺气为原料,经过Michael加成、Dieckmann环合、脱羧反应合成N-甲基-4-哌啶酮。加成反应温度为30~35℃,气体流速为3.0~3.5 g/h,环合反应温度为105℃,脱羧反应温度为100~105℃,N-甲基-4-哌啶酮的总收率为59%。

N-特丁氧羰基-4-哌啶酮的合成研究

以哌啶酮盐酸盐和二碳酸二叔丁酯为原料,通过两步反应合成重要的医药中间体N-特丁氧羰基-4-哌啶酮初晶,重结晶后,最终收率为85%。IR和1H NMR对合成的产物进行了分析,以确定其结构。

N-(β-萘乙基)-4-哌啶酮的合成

以2-萘乙酸和4-哌啶酮一水合盐酸盐为起始原料,经过还原、取代、缩合、水解等一系列反应得到目标产物N-(β-萘乙基)-4-哌啶酮,总收率为32.6%。其结构经IR,1 H NMR,MS分析确证。

老年高血压病人NRG-1、sSema4D、NT-proBNP表达及其与心室重构的关系

目的:探讨老年高血压病人神经调节蛋白-1(NRG-1)、可溶性信号素4D(sSema4D)、N-末端脑利钠肽前体(NT-proBNP)表达及其与心室重构的关系。方法:选取2019年5月—2022年6月收治的364例老年高血压病人为高血压组,364名健康老年人为对照组,高血压组根据是否伴左心室肥厚(LVH)分为LVH组与无LVH组,比较各组NRG-1、sSema4D、NT-proBNP水平,应用Pearson相关性分析法分析NRG-1、sSema4D、NT-proBNP与左心室质量指数(LVMI)、相对室壁厚度(RWT)的相关性,采用Logistic回归分析高血压合并LVH的影响因素,绘制受试者工作特征(ROC)曲线分析NRG-1、sSema4D、NT-proBNP预测高血压合并LVH的临床价值。结果:高血压组NRG-1、sSema4D、NT-proBNP高于对照组(P<0.05);LVH组病程、LVMI、RWT、NRG-1、sSema4D、NT-proBNP高于无LVH组(P<0.05);高血压病人NRG-1、sSema4D、NT-proBNP与LVMI、RWT呈正相关(P<0.01);Logistic回归分析显示,病程、NRG-1、sSema4D、NT-proBNP均为高血压合并LVH的独立危险因素(P<0.05);NRG-1、sSema4D、NT-proBNP的ROC曲线下面积(AUC)分别为0.725,0.752,0.811,三者联合的AUC为0.929。结论:老年高血压病人NRG-1、sSema4D、NT-proBNP表达均与心室重构有关,可作为预测心室重构的标志物。

急性心力衰竭患者血清胰岛素样生长因子结合蛋白-7、沉默信息调节因子4表达水平及意义

目的 探讨胰岛素样生长因子结合蛋白-7(IGFBP-7)、沉默信息调节因子4(SIRT4)在急性心力衰竭(AHF)患者血清中的表达水平及其对预后的预测价值。方法 选取151例AHF患者(AHF组)和151例健康体检者(对照组)作为研究对象,检测并比较2组血清IGFBP-7、SIRT4、N-末端钠尿肽前体(NT-proBNP)和活性氧(ROS)水平。分析血清IGFBP-7、SIRT4、NT-proBNP、ROS水平与病情分级的关系;采用Pearson相关系数法分析IGFBP-7、SIRT4与NT-proBNP、ROS的相关性;采用多因素Logistic回归分析法分析AHF患者预后的影响因素。绘制受试者工作特征(ROC)曲线,分析血清IGFBP-7、SIRT4对AHF患者预后不良的预测效能。结果 AHF组血清IGFBP-7、SIRT4、NT-proBNP和ROS水平均高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05);AHF组患者中,病情分级Ⅳ级者血清IGFBP-7、SIRT4、NT-proBNP和ROS水平高于Ⅲ级者和Ⅱ级者,且Ⅲ级者高于Ⅱ级者,差异有统计学意义(P<0.05);AHF组预后不良者病情分级和血清IGFBP-7、SIRT4、NT-proBNP、ROS表达水平均高于预后良好者,差异有统计学意义(P<0.05)。AHF患者血清IGFBP-7、SIRT4水平均分别与血清NT-proBNP、ROS水平呈正相关(r=0.523、0.498、0.578、0.557,P<0.05)。多因素Logistic回归分析显示,病情分级和血清IGFBP-7、SIRT4、NT-proBNP、ROS水平均为AHF患者预后的独立影响因素(P<0.05)。ROC曲线显示,血清IGFBP-7、SIRT4对AHF患者预后均有一定预测价值,曲线下面积(AUC)分别为0.794、0.795,且两者与ROS联用的预测价值更高,AUC为0.909(95%CI:0.858~0.959)。结论 IGFBP-7、SIRT4在AHF患者血清中呈高表达,且其表达水平与患者病情分级和预后显著相关,两者联合检测对患者预后具有较高的预测价值。

气相色谱-质谱法测定8种芬太尼及N-苯乙基-4-哌啶酮

建立了一种气相色谱-质谱法对8种芬太尼及N-苯乙基-4-哌啶酮进行定量测定。考察了提取溶剂、HLB净化柱、洗脱溶剂的影响,优化了实验条件。9种化合物在5~100 mg/L范围内与色谱峰面积线性关系良好,相关系数为0.975 6~0.995 1,方法检出限为1.05~2.78 mg/L,测定结果的相对标准偏差为4.7%~8.1%(n=5),加标回收率为78.5%~96.7%。该方法可用于海关查验进出口物质中8种芬太尼及N-苯乙基-4-哌啶酮或芬太尼类似物质。

LC/MS/MS测定大鼠血浆中普萘洛尔及其代谢物4-羟普萘洛尔、N-去异丙基普萘洛尔的浓度

目的:用高效液相色谱-质谱联用方法同时测定大鼠血浆中普萘洛尔及其代谢物4-羟普萘洛尔、N-去异丙基普萘洛尔的浓度。方法:大鼠血浆用乙醚萃取法处理后,采用 LC/MS/MS 方法,测定大鼠血浆中普萘洛尔及其代谢物4-羟普萘洛尔、N-去异丙基普萘洛尔的浓度。HPLC 条件:大连依利特 Hypersil BDS C_(18)柱(2.1 mm×50 mm,3μm),流动相:水(含0.1%甲酸)-乙腈(39:61,v/v),柱温:12℃,流速:200 μL·min^(-1),进样量:10 μL;质谱检测参数为电喷雾电离源(ESI);喷雾电压:3500 V;碰撞压力:0.1333 Pa;源内碰撞诱导电压:普萘洛尔,10 V;4-羟普萘洛尔,15 V;N-去异丙基普萘洛尔,15 V;扫描时间:0.3 s;检测离子:普萘洛尔 m/z 260[M+H]^+;4-羟普萘洛尔 m/z 276[M+H]^+;N-去异丙基普萘洛尔218[M+H]^+。结果:普萘洛尔线性范围2—1000 ng·mL^(-1),最低定量限为2 ng·mL^(-1)。4-羟普萘洛尔和 N-去异丙基普萘洛尔的线性范围1～200 ng·mL^(-1),最低定量限为1 ng·mL^(-1)。普萘洛尔的萃取回收率在90%以上,4-羟普萘洛尔和 N-去异丙基普萘洛尔的萃取回收率均为50%以上,日内、日间 RSD 皆小于15%。结论:适用于测定大鼠血浆中普萘洛尔及其代谢物4-羟普萘洛尔、N-去异丙基普萘洛尔的浓度及药动学的研究。

一步法合成N-(1-乙基丙基)-3,4-二甲基苯胺

以自制的Pd-Pt/C为加氢催化剂,有机酸为助催化剂,3,4-二甲基硝基苯和3-戊酮为原料,通过硝基加氢、酮胺加成、脱水与碳氮双键加氢一系列反应一步法合成了N-(1-乙基丙基)-3,4-二甲基苯胺。考察了不同加氢催化剂、助催化剂和反应温度对该反应的影响;在较佳的反应工艺条件下,四步反应的总收率达98.6%,比文献值收率提高10%。

1-苄基-4-哌啶酮的合成研究

以苄胺和丙烯酸甲酯为原料,依次经过加成、狄克曼缩合及水解脱羧反应,简捷、高效地合成了1-苄基-4-哌啶酮。分别对原料配比、合成过程等方面进行了改进,同现有文献相比,不仅总产率由原来的65%提高到75.3%,而且还简化了合成工艺,节省了原料和成本,更适合于大规模生产。元素分析、红外光谱、核磁氢谱分析结果表明,产物具有很高的纯度。

超高倍甜味剂N-[3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)丙基]-阿斯巴甜的合成研究

开发安全,低成本,高甜度,性质稳定的甜味剂是食品工业的发展方向。文中从甜味机理出发,以3-羟基-4-甲氧基苯丙醛与阿斯巴甜为原料,通过钯碳催化,合成了N-[3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)丙基]-阿斯巴甜。其中,由于疏水基团引入,甜度显著提高,约是蔗糖的23000倍,且合成工艺简单,产率高,为国内高倍甜味剂大型工业化提供了广阔前景。另外,文中还着重论述了重要中间体3-羟基-4-甲氧基苯丙醛制备,得率为49.8%,为开发新产品奠定了基础。