N,N-二(2-氯乙基)-N'-乙酰基-1,4-苯胺的合成

以4-氯硝基苯及二乙醇胺为原料,K_2CO_3为缚酸剂,合成了N,N-二(2-羟基乙基)-4-硝基苯胺,在三乙胺的催化下,利用氯化亚砜将其转化为氮芥关键中间体N,N-二(2-氯乙基)-4-硝基苯胺。在强酸介质中用氯化亚锡将氮芥中间体还原为氮芥类抗肿瘤药效体N,N-二(2-氯乙基)-1,4-苯二胺,以乙酰氯为酰基化试剂,通过酰基化反应合成了芳胺氮芥衍生物N,N-二(2-氯乙基)-N'-乙酰基-1,4-苯胺,并利用元素分析、IR、~1H NMR确证了新化合物的结构。

1-氯-1,1-二硝基-2-(N-氯脒基)乙烷的合成、表征和晶体结构

采用高锰酸钾/盐酸体系氧化氨基的方法获得了1-氯-1,1-二硝基-2-(N-氯脒基)乙烷,收率为70%,用核磁、红外、质谱、元素分析等方法对该产物进行了结构表征。以二氯甲烷为溶剂制备出了其单晶,用X射线单晶衍射仪测定了晶体结构。结果表明,该化合物的分子式为C2H2C l2N4O4,相对分子质量为216.98,该晶体为正交晶系,属Pbcn空间群,晶体学参数为:a=0.9940(17)nm,b=1.0628(19)nm,c=1.4487(3)nm,V=1.5304(5)nm3,Z=8,D c=1.883 g.cm-3,F(000)=864,R1=0.0325,ωR2=0.0784。该化合物的熔点为90℃,起始分解温度为136.6℃,较1,1-二氨基-2,2-二硝基乙烯(FO X-7)有大幅度下降,表明其热稳定性较FO X-7差。

N,N-二(2-氯乙基)芥酸酰胺的合成及其抗肿瘤作用的研究

目的首次合成未见报道的N,N-二(2-氯乙基)芥酸酰胺,探讨其体内外抗肿瘤活性。方法①以芥酸和双(2-氯乙基)胺盐酸盐为原料、吡啶为催化剂合成N,N-二(2-氯乙基)芥酸酰胺,分离纯化后核磁共振谱确证结构;②用N,N-二(2-氯乙基)芥酸酰胺作用于Tca8113,用倒置显微镜镜下观察其对Tca8113细胞的生长状况的影响,PI染色经流式细胞术分析其杀伤效应;③S180小鼠动物肿瘤模型观察N,N-二(2-氯乙基)芥酸酰胺对肿瘤的体内抑制作用。结果合成出了N,N-二(2-氯乙基)芥酸酰胺并确证了其结构;N,N-二(2-氯乙基)芥酸酰胺于体外0.15～10.0μg/ml的浓度范围对Tca8113有较强的杀伤效应,杀伤率均超过30%,但与浓度递增无明显的正相关,在100.0μg/ml以上的浓度反而杀伤效果不佳;体内抑制S180的生长,剂量为5mg/kg时,抑制作用最好,生命延长率为38.20%,体重平均增长速率为2.45%。结论采用微型合成法能够快速、方便地合成出N,N-二(2-氯乙基)芥酸酰胺;N,N-二(2-氯乙基)芥酸酰胺在在体内外具有明显的抗肿瘤活性。

N^3-2-氰基乙基-N^1,N^5-二乙酰基二乙基三胺的合成

首次报道了N3- 2 -氰基乙基 -N1 ,N5-二乙酰基二乙基三胺的合成方法。合成此化合物的意义在于将二乙基三胺两端之氨基保护后 ,从其中间的N3原子上接一条碳链 ,再通过这条碳链将DNA之切割基团二乙基三胺与DNA识别系统相连接 ,这样即可增加二乙基三胺的柔性 ,增大其切割活性 。

光稳定剂中间体2-氯-4,6-二(N-丁基-2,2,6,6-四甲基-4-哌啶胺基)-1,3,5-三嗪的合成研究

采用单因素法,以三聚氯氰、N-丁基-2,2,6,6-四甲基-4-哌啶胺和氢氧化钠为原料,二甲苯为溶剂,四丁基溴化铵为催化剂合成光稳定剂中间体2-氯-4,6-二(N-丁基-2,2,6,6-四甲基-4-哌啶胺基)-1,3,5-三嗪。结果表明该反应的最优工艺条件为第一阶段反应温度为5℃~8℃,反应时间2 h,第二阶段升温至60℃,反应时间5 h,原料物质的量之比n(三聚氯氰):n(N-丁基-2,2,6,6-四甲基-4-哌啶胺):n(氢氧化钠) = 1:2.15:2.15,催化剂四丁基溴化铵的用量0.20 g (相对0.05 mol三聚氯氰),产品产率为95.61%。

N,N-二(2-氨乙基)-1,2-乙二胺的制备

以三乙醇胺和氯化亚砜为原料,在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)溶剂中经氯代反应合成中间体三(2-氯乙基)胺盐酸盐,然后与过量的氨水在乙醇溶剂中经氨解反应,得N,N-二(2-氨乙基)-1,2-乙二胺.优化实验得出N,N-二(2-氨乙基)-1,2-乙二胺合成反应原料氨水与中间体三(2-氯乙基)胺盐酸盐的最佳摩尔比为30,最佳反应温度为65℃,最优反应时间不低于12 h.

30%丙草胺乳油中N-氯乙酰-2,6-二乙基苯胺的气相色谱分析

采用气相色谱法建立了30%丙草胺乳油中N-氯乙酰-2,6-二乙基苯胺含量分析方法。方法验证结果表明,该方法能够快速准确测定样品中N-氯乙酰-2,6-二乙基苯胺的含量符合对其进行质量控制的要求。

N-(2-氯乙基)邻苯二甲酰亚胺的合成条件研究

采用盖布瑞尔合成法合成N-(2-氯乙基)邻苯二甲酰亚胺。以N,N-二甲基甲酰胺(DMF)为溶剂,四丁基溴化铵为催化剂,邻苯二甲酰亚胺钾盐与二氯乙烷在70℃下反应2 h,收率为87.3%。

1-[2-(N,N-二甲基氨基)乙基]-5-巯基-1H-四氮唑的制备

介绍了一种1-[2-(N,N-二甲基氨基)乙基]-5-巯基-1H-四氮唑(DMMT)的合成方法。2-(N,N-二甲基氨基)乙胺与二硫化碳反应,制得取代的2-(N,N-二甲基氨基)乙胺基二硫代羧酸;2-(N,N-二甲基氨基)乙胺基二硫代羧酸与氯甲酸乙酯反应,得到2-(N,N-二甲基氨基)乙胺基二硫代羧酸与乙氧基甲酸的二硫代酸酐;二硫代酸酐再经三乙胺碱解,制得2-(N,N-二甲基氨基)乙基异硫氰酸酯;2-(N,N-二甲基氨基)乙基异硫氰酸酯与叠氮化钠反应,制得目标产物1-[2-(N,N-二甲基氨基)乙基]-5-巯基-1H-四氮唑(DMMT)。产物以N,N-二甲基氨基乙胺计,收率为48.0%。采用该法,能够方便地制得1-[2-(N,N-二甲基氨基)乙基]-5-巯基-1H-四氮唑,产物收率高,反应条件温和,操作过程简便,三废少,环境污染小。

N-(2-氯乙基)-N'-2-(O^6-苄基-9-鸟嘌呤基)乙基-N-亚硝基脲的合成

以O^6-苄基鸟嘌呤为原料,经取代反应和盖布瑞尔反应制得N9-(2-胺基)乙基-O6-苄基鸟嘌呤(4);4与异氰酸酯经取代反应和经亚硝化反应合成了N-(2-氯乙基)-N'-2-(O6-苄基-9-鸟嘌呤基)乙基-N-亚硝基脲(6)。4和6为新化合物,其结构经UV-Vis,1H NMR,13C NMR,IR和HR-ESI-MS表征。

羰基还原酶应用于合成手性2-氯-1-(6-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)乙醇

2-氯-1-(6-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)乙醇(CLA)是合成心血管药物盐酸奈必洛尔的一个前体,有四种构型,即(S,S)-CLA、(S,R)-CLA、(R,S)-CLA和(R,R)-CLA。开发了一种新颖的羰基还原酶专一性地还原2-氯-1-(6-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)乙酮(CLK)的酶不对称还原方法制备手性CLA。对反应时间、反应温度和缓冲溶液的pH值进行了条件优化。在25℃～30℃时,在pH为7.5的磷酸盐缓冲溶液中和路易斯酸(氯化镁)存在下,以异丙醇为供氢体,R构型2-氯-1-(6-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)乙酮[(R)-CLK]在R构型羰基还原酶/辅酶(β-NAD)体系的作用下,反应24h后专一性地得到(R,R)-CLA产物;(R)-CLK在S构型羰基还原酶/辅酶(β-NAD)体系的作用下,专一性地得到(R,S)-CLA产物;(S)-CLK在(R)-羰基还原酶/辅酶(β-NAD)体系的作用下,专一性地得到(S,R)--CLA产物;和(S)-CLK在(S)-羰基还原酶/辅酶(β-NAD)体系的作用下,专一性地得到(S,S)-CLA产物。所得到的上述四种构型的产物CLA,纯度≥98%,ee(enantiomeric excess,不对映过量)值≥99%,得率≥95%。通过气相色谱与标准样品对照和核磁共振氢谱和碳谱确证了这四种手性产物结构的正确性。方法简单易操作,避免了使用化学还原方法所需要的复杂分离工序,适合于工业化生产。

光稳定剂中间体2-氯-4,6-二(N-丁基-1-环己氧基-2,2,6,6-四甲基-4-哌啶胺基)-1,3,5-三嗪的合成研究

采用单因素法,以2-氯-4,6-二(N-丁基-2,2,6,6-四甲基-4-哌啶胺基)-1,3,5-三嗪、环己烷、叔丁基过氧化氢为原料,三氧化钼为催化剂合成2-氯-4,6-二(N-丁基-1-环己氧基-2,2,6,6-四甲基-4-哌啶胺基)-1,3,5-三嗪。结果表明,最佳工艺条件为反应温度95℃,反应时间14 h,原料物质的量比n(2-氯-4,6-二(N-丁基-2,2,6,6-四甲基-4-哌啶胺基)-1,3,5-三嗪)∶n(环己烷)∶n(叔丁基过氧化氢)为0.01∶0.45∶0.2,催化剂三氧化钼用量为0.4 g (相对0.01 mol2-氯-4,6-二(N-丁基-2,2,6,6-四甲基-4-哌啶胺基)-1,3,5-三嗪),产品收率为93.50%。

3-N,N-二甲基氨基-1-芳杂环基-2-丙烯-1-酮合成

目的合成3-N,N-二甲基氨基-1-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮及其类似物。方法用二甲苯作为溶剂,使N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛与乙酰基芳杂环类化合物,如乙酰吡啶、乙酰噻吩和乙酰呋喃等,在138℃反应24 h,生成3-N,N-二甲基氨基-1-芳杂环基-2-丙烯-1-酮类化合物,并对目标化合物进行了分析鉴定及表征。结果合成7个目标化合物,产率为86%-92%。结论合成方法简便,反应条件较温和,反应产率较高,目标化合物可用于合成新型抗癌药物甲磺酸伊马替尼及其类似物。

TMPSHSO_4催化N_2O_5/有机溶剂硝化2,6-二乙酰氨基吡啶-1-氧化物

以2,6-二乙酰氨基吡啶-1-氧化物(DAPO)为原料,在N,N,N-三甲基-N-丙磺酸基-硫酸氢铵(TMPSHSO4)催化条件下,采用N2O5/有机溶剂硝化2,6-二乙酰氨基吡啶制得2,6-二氨基-3,5-二硝基吡啶-1-氧化物(ANPyO)。考察了在TMPSHSO4催化条件下反应溶剂、温度和时间对ANPyO产率的影响,结果表明最佳反应条件为:反应溶剂为CH3NO2,反应温度为60℃,反应时间为5h,ANPyO产率为92.5%。用1H NMR,IR和MS对ANPyO的结构进行了表征。

N,N-二(2-羟乙基)-2-氨基乙磺酸钠的合成研究

采用二乙醇胺与2-氯乙基磺酸钠反应合成N,N-二(2-羟乙基)-2-氨基乙磺酸钠(BES钠盐),由核磁氢谱(1H NMR)和碳谱(13C NMR)、红外光谱(FT-IR)、X射线衍射(XRD)等仪器表征了合成产物的结构和特性。根据反应体系pH值的变化及核磁谱图,确定了BES钠盐的最佳合成工艺:反应物料比为1∶1.1,反应温度应在60～80℃之间;反应时间不少于60min。

O-炔丙基-N,N-二(2-氯乙基)-4-氨基苯酚的合成

以对氨基苯酚(1)为原料,经氨基的羟乙基化、酚羟基的苄基保护、氯代、脱保护制得N,N-二(2-氯乙基)-对氨基苯酚(5);在碳酸铯作用下,5与溴丙炔经O-烷基化反应合成了新化合物——O-炔丙基-N,N-二(2-氯乙基)-4-氨基苯酚,其结构经1H NMR,13C NMR和MS表征。

1-乙酰基-4-(4-羟基苯基)哌嗪合成的新工艺

研究了以二乙醇胺为起始原料,经氯代、环化和酰化反应合成标题化合物的工艺,产品总收率达37.5%。经红外光谱分析及核磁共振氢谱分析确定产物为目的产物。通过此工艺路线合成的目标化合物,其产品总收率优于现行工艺,且该工艺操作简单,生产成本较低。

2-氯-1-(6-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)乙酮的制备

氯溴甲烷和锌粉反应生成有机锌试剂氯甲基溴化锌(3),3和6-氟-2-氰基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃(2)反应,得到2-氯-1-(6-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)乙酮(1)。收率85%,纯度98%。工艺方法操作简单,产物收率高,适合于工业化生产。

对-(二(2-氯乙基))胺基苯甲醛改进的一步合成法

报道了由N,N-二羟乙基苯胺一步法合成对-(二(2-氯乙基))胺基苯甲醛.DMF与POCl3于0℃下搅拌反应45min,再于0℃下一次性加入N,N-二羟乙基苯胺的DMF溶液并搅拌,慢慢升温至110℃,继续反应2h得到标题化合物.反应物料比分别是:n(N,N-二羟乙基苯胺)∶n(POCl3)=1∶3.3,mt(总的DMF)∶m(N,N-二羟乙基苯胺)=4∶1,m1(POCl3加入前烧瓶中的DMF)∶m2(溶解N,N-二羟乙基苯胺的DMF)=3∶1.对-(二(2-氯乙基))胺基苯甲醛的产率为95.6%.

N,N-二[二(3-甲氧基丙基)膦基乙基]-2-乙氧基乙胺盐酸盐的合成

以2-乙氧基乙胺和3-氯-1-丙醇等为起始原料,经7步反应,制备了N,N-二[二(3-甲氧基丙基)膦基乙基]-2-乙氧基乙胺(PNP5)盐酸盐,其中关键步骤是后两步.PNP5盐酸盐的结构和组成通过IR,1HNMR,13CNMR,31PNMR,MS和元素分析等方法确认.