N-叔丁氧羰基-O-苄基-L-苏氨醇的制备及其在合成奥曲肽中的应用研究

目的:合成N-叔丁氧羰基-O-苄基-L-苏氨醇(化合物1),并将其作为原料合成多肽药物奥曲肽。方法:以侧链羟基和氨基均被保护的苏氨酸为原料,分别采用混合酸酐法、四氢锂铝(LiAlH4)法以及卡特缩合剂(BOP)法进行还原反应,柱层析分离纯化,合成目标化合物,经红外光谱(IR)、核磁共振氢谱(1H-NMR)及质谱(MS)进行表征。合成的目标化合物经脱除氨基保护,用于奥曲肽合成。结果:混合酸酐法、LiAlH4法、BOP法合成目标化合物1的收率分别为83.2%、73.4%、69.5%,纯度分别为99.0%、98.8%、98.5%,并经过结构表征确证;奥曲肽合成收率为6%,纯度>98%。结论:混合酸酐法合成化合物1的操作简便、收率高、纯度高,并成功应用于奥曲肽的合成。

N-叔丁氧羰基-O-苄基-L-丝氨酸合成方法的改进

对文献报道和工业制备N-叔丁氧羰基-O-苄基-L-丝氨酸的方法进行了改进,以叔戊醇钠代替NaH和Na/NH3作为碱处理N-叔丁氧羰基-L-丝氨酸后,再与苄溴在温和条件下反应制得了N-叔丁氧羰基-O-苄基-L-丝氨酸,产率为53%.反应过程中不产生氢气.因此,该方法更安全,适合工业化生产.

HPLC法同时测定N-芴甲氧羰基-O-叔丁基-L-苏氨酸中的6个杂质

目的:建立高效液相色谱同时测定N-芴甲氧羰基-O-叔丁基-L-苏氨酸中6个特定杂质的方法。方法:采用YMC Triart C18(250 mm×4.6 mm,3μm)色谱柱,以0.1%三氟乙酸水溶液为流动相A,以0.1%三氟乙酸乙腈溶液为流动相B,流速1.0 mL·min^(-1),梯度洗脱,检测波长265 nm,柱温30℃,进样体积10μL。结果:N-芴甲氧羰基-O-叔丁基-L-苏氨酸与相邻杂质峰的分离良好;6个杂质分离度均大于1.5;且在相应质量浓度范围内呈现良好的线性关系(r≥0.999);6个杂质检测限和定量限分别约为0.03μg·mL^(-1)和0.06μg·mL^(-1);6个杂质的平均回收率(n=9)在97.6%~98.8%范围内。3批N-芴甲氧羰基-O-叔丁基-L-苏氨酸测定结果显示,杂质1的含量<0.2%,杂质4的含量<0.1%,其他4种杂质未检出,总杂含量<1%。结论:本方法分离度好,灵敏度高,专属性强,适用于N-芴甲氧羰基-O-叔丁基-L-苏氨酸中有关物质的检测。

顶空气相色谱法测定N-芴甲氧羰基-O-叔丁基-L-苏氨酸中的残留溶剂

目的：建立顶空气相色谱法测定N-芴甲氧羰基-O-叔丁基-L-苏氨酸中的正己烷、丙酮、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲醇、二氯甲烷、乙醇、乙腈和二氧六环共9种残留溶剂。方法：采用DB-WAX毛细管色谱柱（30 m×0.32 mm,0.50μm）,顶空进样;进样口温度为200℃。以FID为检测器,检测器温度为250℃,程序升温,初始温度40℃维持6 min,以5℃·min-1的升温速率升至220℃,维持10 min。顶空瓶平衡温度为85℃,平衡时间为30 min,载气为高纯氮气,进样体积1 mL。结果：各溶剂线性良好,相关系数r均≥0.9973;9种溶剂的检测限范围为0.035~2.366μg;平均回收率为94.1%~107.7%。结论：经方法学验证,所建立的方法准确、简便、重复性好,可用于测定N-芴甲氧羰基-O-叔丁基-L-苏氨酸中的残留溶剂,有效地控制药品质量。

N-(4-羟基-L-脯氨酰基)-L-丝氨酸的合成

以N-叔丁氧羰基-O-苄基-L-丝氨酸和N-叔丁氧羰基-4-羟基-L-脯氨酸为原料,经由羟基保护,二环己基碳二亚胺(DCC)缩合,脱保护基等步骤合成了4-羟基-L-脯-L-丝二肽。

佛波酯磷脂酰-L-丝氨酸(PEPS)中间体的合成工艺改进

目的改进佛波酯磷脂酰-L-丝氨酸(PEPS)的中间体3-苄基-2-(8-叔丁基二苯基硅氧辛酰基)-1-三苯甲基-sn-甘油(9)和N-叔丁氧羰基-L-丝氨酸二苯甲酯(11)的合成工艺。方法以D-甘露醇为原料,经丙叉基保护、氧化-还原、苄基保护、脱丙叉保护、选择性保护、酯化、羧基还原、硅烷基保护合成化合物9;以L-丝氨酸为原料,经氨基、羧基保护合成化合物11。结果与结论目标化合物的结构经1H-NMR谱确证,改进后的工艺,缩短了合成路线,简化了柱色谱分离、纯化步骤,具有原料易得,操作简便,成本低廉的优点。