临床治疗剂量氯氮平人体内代谢机制研究

目的 本课题主要探讨临床治疗剂量氯氮平的代谢机制,为临床合理用药提供指导。方法 15例精神分裂症男性住院病人,单用氯氮平治疗,达到稳态浓度后,采用自身前后对照设计试验,研究氟西汀抑制前后氯氮平及其代谢产物药代动力学参数的变化及其与酶活性的相关性。CYP1A2、CYP3A4和CYP2D6的活性分别用咖啡因、咪达唑仑和右美沙芬探测。体内氯氮平及其代谢产物、咪哒唑仑及其代谢产物、尿中右美沙芬及其代谢产物用HPLC-MS测定。血中咖啡因及其代谢产物用HPLC-UV测定。数据用SPSS软件进行统计分析。结果 氯氮平合用氟西汀后,氯氮平的Cmax、AUC0-24显著增加,t1/2增加趋势,但没有显著性差异。代谢产物去甲氯氮平的AUC0～24显著降低,Cmax和t1/2无显著性差异。N-氧化氯氮平的Cmax和AUC0-24显著性降低,t1/2没有显著性差异。合用氟西汀前后CYP1A2活性无差异,CYP3A4和CYP2D6活性显著降低。合用氟西汀前后CYP1A2活性分别与合用氟西汀前后氯氮平的AUC0～24以及去甲氯氮平的AUC0～24相关,与N-氧化氯氮平的AUC0～24无显著相关。CYP3A4和CYP2D6活性与氯氮平、去甲氯氮平、N-氧化氯氮平的AUC0～24均无显著相关,但是合用氟西汀后CYP3A4活性变化与N-氧化氯氮平的AUC0～24变化显著相关。

体外培养大鼠胰岛分泌功能与利培酮和氯氮平及其代谢产物的干预效应(英文)

背景:非典型抗精神病药中氯氮平对糖代谢影响最大,利培酮影响较小,介于氯氮平、奥氮平和传统抗精神病药之间。目的:比较利培酮、氯氮平及其代谢产物去甲氯氮平和N-氧化氯氮平对体外培养的胰岛分泌胰岛素功能的影响,从而了解其对糖代谢的影响。设计:完全随机分组设计,对照实验。单位:武汉大学人民医院精神卫生中心。材料:实验于2003-9/2004-01在武汉大学口腔医院实验中心完成。选用清洁级健康雄性Wistar大鼠3只。方法:①采用经典的胶原酶消化法分离、纯化胰岛。②以含2g/L牛血清白蛋白和3.3mmoL/L葡萄糖的Hanks液每孔1mL,预孵育30min,弃上清。每6孔为一组,共5组:对照组、利培酮组、氯氮平组、去甲氯氮平组和N-氧化氯氮平组的孵育液均含1g/L二甲基亚砜、3.3mmoL/L或16.7mmoL/L的葡萄糖液1mL;利培酮组、氯氮平组、去甲氯氮平组、N-氧化氯氮平组的孵育液中另含1μmoL/L的利培酮、氯氮平、去甲氯氮平(DCLO)、N-氧化氯氮平(NCO);各组有3孔继续孵育1h,另外3孔继续孵育4h;吸取上清液,保存于-20℃冰箱中待测。重复3次。采用放射免疫分析法测定上清液中基础胰岛素分泌量和糖刺激后胰岛素分泌量。③实验结果以中位数M(P25,P75)表示;数据间差异性测定采用Mann-Whitney非参检验法。主要观察指标:各组上清液中胰岛素分泌量比较。结果:①对照组孵育1和4h后糖刺激胰岛素分泌高于基础胰岛素分泌量[1.91(1.68～2.62),2.21(1.59～3.05)μU/IEQ;1.05(0.71～1.15),1.65(1.16～1.84),P<0.05],说明胰岛生物学功能良好。②利培酮组和N-氧化氯氮平组孵育1和4h后,基础胰岛素分泌量和糖刺激后胰岛素分泌量与对照组差异不明显(P>0.05)。氯氮平组孵育4h后,基础胰岛素分泌量低于对照组[1.65(1.16～1.84),1.08(0.88～1.20)μU/IEQ,P<0.05]。去甲氯氮平组孵育1和4h后,糖刺激后胰岛素分泌量均明显低于对照组[1.15(0.84～1.32),1.91(1.68～2.62)μU/IEQ;1.08(0.62～1.33),2.21(1.59～3.05)μU/IEQ,P<0.05,0.01]。结论:氯氮平影响基础胰岛素分泌量,其代谢产物去甲氯氮平影响糖刺激后胰岛素分泌量,而利醅酮不引起胰岛素分泌缺陷。

氯氮平对离体大鼠胰岛分泌的影响

目的 :研究氯氮平及其主要代谢产物对胰岛素分泌功能的影响 ,探讨其在诱发血糖代谢障碍中所起的作用。 方法 :分离培养大鼠胰岛 ,以氯氮平、去甲基氯氮平 (DCLO)和N 氧化氯氮平 (CNO)分别作用于胰岛 1h或 4h ,用放射免疫分析法测定基础胰岛素分泌量和糖刺激后胰岛素分泌量 (GSIS) ,并与对照组比较。 结果 :氯氮平作用 1h不影响基础胰岛素分泌和GSIS ;作用 4h抑制基础胰岛素分泌。CNO作用 1h或 4h均不影响基础胰岛素分泌和GSIS。DCLO作用 1h抑制GSIS ,作用 4h明显抑制GSIS(P <0 .0 1)。 结论 :氯氮平和其代谢产物从不同途径抑制胰岛素分泌 ;胰岛素分泌受抑制是氯氮平诱发血糖代谢障碍的原因之一。

氯氮平及其代谢产物在兔体内的死后分布

目的建立氯氮平的新西兰大白兔染毒致死模型,观察氯氮平(CLP)及其代谢物在兔体内的死后分布规律。方法按LD50(270 mg.kg-1)与4 LD50(1 080 mg.kg-1)氯氮平给新西兰大白兔灌胃,待实验动物心跳呼吸等生命体征全部消失后,在死亡当时,迅速解剖动物,提取心血、尿、脑、心、肝、脾、肺、肾等组织,样本冷冻保存,经固相萃取提取后,LC/MS/MS定性、定量检测其中氯氮平(CLP)及其代谢物去甲氯氮平(DMCLP)、N-氧化氯氮平(CLP-NO)的含量。结果氯氮平及其代谢物的死后分布存在器官的依存性,肺、肝、肾等器官的分布浓度高,而玻璃体液及下肢肌分布浓度较低。随着染毒剂量的增加,CLP及其代谢物在组织中浓度(尿液除外)有所升高,CLP代谢物与原体浓度的比值随剂量的增加有所下降。结论氯氮平及其代谢物在新西兰大白兔分布不均匀,除常规的尿和血液可以作为分析的检材以外,肝、肺、肾等氯氮平及其代谢物富集的器官亦可作为检案的分析样本。氯氮平及其代谢物浓度与染毒剂量成正比,代谢物与原药浓度的比值与染毒剂量成反比。