一锅法制备1-吡啶基-3-哌啶-4-甲酸的合成研究

N杂环类分子是一类重要的医药切块分子,多用作多肽类医药分子的合成原料中间体。报道了一种N杂环类分子1-吡啶基-3-哌啶-4-甲酸新的合成方法。高压反应釜依次加入3-溴吡啶、4-哌啶甲酸乙酯、碳酸钾、N-甲基吡咯烷酮,反应釜密封好,升温至180℃,压力保持0.5MPa,液质监测反应,反应72h,原料反应完毕。将反应体系冷却至室温后抽滤,滤饼用甲醇打浆后再次抽滤,将滤液浓缩后再甲醇重结晶得黄色粉末,产率最高可达46%。该合成方法,碱性高压条件,一锅法得到目标化合物,极大地降低了工业成本,且后处理方法简单且收率高,具有工业化生产前景。

2,2,6,6-四甲基-4-哌啶酮催化加氢中金属钌尺寸效应

主要对2,2,6,6-四甲基-4-哌啶酮加氢制2,2,6,6-四甲基-4-哌啶醇催化剂进行研究,并以此反应作为研究羰基加氢制醇的探针反应,以碳载钌基金属催化剂催化羰基加氢为研究对象。通过调控催化剂中活性金属颗粒尺寸达到优化其在2,2,6,6-四甲基-4-哌啶酮加氢中催化性能的目的,针对催化剂中金属颗粒尺寸与催化性能构效关系的研究,为诸多羰基化合物加氢催化剂的设计及其开发提供了借鉴与支撑。

N-取代-3,5-二芳亚甲基-4-哌啶酮衍生物的合成与表征

为了研究一类高效低毒对耐药肿瘤有效的新型抗肿瘤先导化合物,以N-取代-4-哌啶酮和芳甲醛衍生物为原料,分别以氢氧化钠的乙醇溶液或干燥的氯化氢气体作催化剂,在10或20℃经过7～8 h的羟醛缩合反应,TLC监测反应进程,最后经重结晶合成了3种标题化合物,收率达49%以上,并采用1HNMR、X-射线单晶衍射结合熔点对其结构进行了表征。该合成路线反应条件温和、操作简便,所得衍生物可用于下一步实验中抗肿瘤活性评价。

N-甲基-3,5-二芳亚甲基-4-哌啶酮衍生物的合成与表征

以N-甲基-4-哌啶酮和芳甲醛衍生物为原料，分别以10％的氢氧化钠乙醇溶液和干燥的氯化氢气体作催化剂，室温下羟醛缩合反应7～8h，TLC检测反应进程，合成了3种N-甲基-3，5-二芳亚甲基-4-哌啶酮衍生物，质量收率达到49％以上，并以。HNMR结合熔点对其结构进行了表征。结果表明，该合成路线反应条件温和，操作简便。

合成N-甲基-4-哌啶酮的新工艺

以甲胺溶液和丙烯酸乙酯为原料,经过加成、环合、成盐脱羧合成N-甲基-4-哌啶酮。对合成工艺进行了优化和改进,确定了较佳加成反应温度为50℃,加成溶剂为三乙胺,缩合反应双酯与钠的较佳摩尔配比为1:1.4。产品总收率由文献值的53%提高到59.7%(以丙烯酸乙酯计算)。目标化合物经核磁共振分析确认。

对二氯苯和N-甲基-4-氨基丁酸钠的反应动力学

为了探究对二氯苯(DCB)与N-甲基-4-氨基丁酸钠(SMAB)的反应对聚苯硫醚(PPS)聚合反应的影响,采用动力学方法研究PPS聚合条件下DCB与SMAB的反应。通过分析反应网络、简化反应过程,建立产物N,N′-二甲基-N,N′-(1,4-亚苯基)-4,4′-二氨基二丁酸钠、N,N′-二甲基-N,N′-(1,3-亚苯基)-4,4′-二氨基二丁酸钠(均记为d-SPMAB)、N-甲基-N-(3-氯苯基)-4-氨基丁酸钠(m-SCMAB)、N-甲基-N-(4-氯苯基)-4-氨基丁酸钠(p-SCMAB)和对氯苯酚钠(p-SCP)的生成反应动力学模型;根据质量作用定律、采用稳态假设,推导出各产物的生成反应动力学方程,并运用实验数据进行线性拟合。结果表明:产物d-SPMAB、m-SCMAB、p-SCMAB和p-SCP的生成反应表观活化能分别为168.8、154.5、120.3和131.6 kJ·mol^(-1);增大SMAB与DCB物质的量比可以加快反应,但不改变反应机理;水有利于DCB的水解反应,但溶剂化作用会阻碍DCB与SMAB的取代反应。

N-Ac-PGP通过激活TLR4诱导巨噬细胞的M1极化并提高慢性阻塞性肺疾病炎症水平

目的:探究N-乙酰化脯氨酸-甘氨酸-脯氨酸(N-acetylated proline-glycine-proline,N-Ac-PGP)通过Toll样受体4(Toll-like receptor 4,TLR4)诱导巨噬细胞M1极化对慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)炎症反应的影响。方法:检测COPD患者痰液中N-Ac-PGP和M1型巨噬细胞炎性细胞因子的表达。体外培养人单核细胞白血病细胞THP-1,使用佛波脂(phorbol 12-myristate 13-acetate,PMA)诱导使之分化为M0型巨噬细胞,然后使用脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)和N-Ac-PGP诱导M0型巨噬细胞极化为M1型。采用RTqPCR和Western blot法分别检测巨噬细胞表面标志物CD11b、CD45、CD86和诱导型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase,iNOS)的mRNA和蛋白表达水平。使用ELISA检测M1型巨噬细胞炎性细胞因子肿瘤坏死因子α(tu-mor necrosis factor-α,TNF-α)、白细胞介素1β(interleukin-1β,IL-1β)、IL-6和IL-23的水平。最后抑制TLR4通路,再次检测巨噬细胞的极化情况。结果:N-Ac-PGP与M1型巨噬细胞炎性细胞因子表达量呈显著正相关。PMA处理THP-1细胞成功诱导分化为M0型巨噬细胞。LPS和N-Ac-PGP处理后M1型巨噬细胞的标志蛋白表达显著增加(P<0.05),证明经过LPS和N-Ac-PGP处理的M0型巨噬细胞向M1型极化。同时,炎性细胞因子TNF-α、IL-1β、IL-6和IL-23的表达上调(P<0.05)。进一步的实验中,TLR4抑制剂与N-Ac-PGP联用逆转了N-Ac-PGP对M0型巨噬细胞向M1型极化的促进作用,也显著降低了炎性细胞因子的表达水平(P<0.05)。结论:N-Ac-PGP通过激活TLR4诱导的巨噬细胞M1极化促进COPD炎症反应。

N-乙酰转移酶10在肿瘤发生发展中作用的研究进展

N-乙酰转移酶10(NAT10)是一种广泛表达于多种组织和细胞中的蛋白质,NAT10的高表达与肿瘤的侵袭、转移、耐药性密切相关。NAT10促进肿瘤发生发展的机制涉及因NAT10表达或定位的改变对细胞周期、mRNA稳定性、翻译效率以及相关通路的调控等,从而影响肿瘤的发生发展及预后。

2,2-双(4-羟基苯基)六氟丙烷制备研究进展

2,2-双(4-羟基苯基)六氟丙烷(BPAF)作为交联剂在氟橡胶领域具有重要的应用,是功能性聚合物及医药、农药行业的重要中间体。本文介绍了不同酸为催化剂时2,2-双(4-羟基苯基)六氟丙烷的制备方法。

硝基与杂环取代的N-甲基-4-哌啶酮化合物的合成及活性研究

以芳醛与N-甲基-4-哌啶酮通过Claisen-Schmidt缩合得到两个不对称的N-甲基-4-哌啶酮化合物,并通过NMR、FT-IR、元素分析等进行结构表征。采用MTT法,评价了两种化合物对Hela(宫颈癌细胞)、HeP G2(肝癌细胞)、THP-1(人单核巨噬细胞)、SGC-7901(胃癌细胞)的抑制活性以及对LO_2(正常肝细胞)的细胞毒性。结果显示,3-(4-吡啶亚甲基)-5-(3-硝基苯亚甲基)-N-甲基-4-哌啶酮显示较好的抑制活性,特别是对THP-1的IC50=0.58μmol/L,而3-(2-噻吩亚甲基)-5-(3-硝基苯亚甲基)-N-甲基-4-哌啶酮的抑制活性稍差,但对正常细胞LO_2毒性较小。

N-甲基-4-哌啶酮的合成

以丙烯酸甲酯和甲胺气为原料,经过Michael加成、Dieckmann环合、脱羧反应合成N-甲基-4-哌啶酮。加成反应温度为30~35℃,气体流速为3.0~3.5 g/h,环合反应温度为105℃,脱羧反应温度为100~105℃,N-甲基-4-哌啶酮的总收率为59%。

N-特丁氧羰基-4-哌啶酮的合成研究

以哌啶酮盐酸盐和二碳酸二叔丁酯为原料,通过两步反应合成重要的医药中间体N-特丁氧羰基-4-哌啶酮初晶,重结晶后,最终收率为85%。IR和1H NMR对合成的产物进行了分析,以确定其结构。

氮杂环卡宾/二氯化钯催化1,3-二亚烷基-1,3-二氢异苯并呋喃的合成

由于1,3-二氢异苯并呋喃类化合物在医药和合成方面有着越来越重要的作用,本文探讨了噻唑卡宾与二氯化钯接力催化邻炔基苯甲醛与N-酰基亚胺生成1,3-二亚烷基-1,3-二氢异苯并呋喃的新方法。反应经历了卡宾催化的氮杂苯偶姻反应和钯催化的5-exo-dig环化的历程。通过筛选得到了氮杂苯偶姻反应优化的条件为:30%(物质的量分数,下同)噻唑卡宾为催化剂、原料1与化合物2a的物质的量之比为1.5∶1.0、三乙胺为碱、乙腈为溶剂、反应温度为50℃、反应时间为12 h;环化的优化条件为:PdCl_(2)为催化剂、乙腈为溶剂、反应温度为25~30℃和反应时间为12 h。通过底物拓展,合成了中间产物α-酰胺基芳酮(4a和4b),产率为90%~96%;目标产物1,3-二亚烷基-1,3-二氢异苯并呋喃(5a和5b),产率为91%~94%,并对产物结构进行了^(1)H NMR确证。

1-(3-氟苯基)-2-(6-甲氧基-2-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙烯基)苯并呋喃-5-基)乙烯合成工艺优化及活性初探

以4-甲氧基水杨醛为原料、乙腈为溶剂,通过溴代、碘代、Rap-Stoermer偶联、Heck偶联4步反应合成了目标化合物1-(3-氟苯基)-2-(6-甲氧基-2-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙烯基)苯并呋喃-5-基)乙烯,通过单因素实验对关键步骤碘代反应条件进行了优化,通过^(1)HNMR、^(13)CNMR、MS对目标化合物的结构进行了表征,并对目标化合物的微管蛋白和PI3K双靶点抑制活性进行了初步研究。结果表明,碘代反应最佳条件为:以对甲苯磺酸一水合物为催化剂、反应温度25℃、反应时间10 h、碘代试剂用量n(4-甲氧基水杨醛)∶n(N-碘代丁二酰亚胺)为1∶1.0、溶剂用量n(4-甲氧基水杨醛)∶V(乙腈)为1∶3(mmol∶mL),在此条件下碘代反应产率为70.6%;通过分子对接验证了目标化合物具有双靶点抑制活性,其对微管蛋白的抑制活性高于对PI3K的抑制活性。

N-(β-萘乙基)-4-哌啶酮的合成

以2-萘乙酸和4-哌啶酮一水合盐酸盐为起始原料,经过还原、取代、缩合、水解等一系列反应得到目标产物N-(β-萘乙基)-4-哌啶酮,总收率为32.6%。其结构经IR,1 H NMR,MS分析确证。

老年高血压病人NRG-1、sSema4D、NT-proBNP表达及其与心室重构的关系

目的:探讨老年高血压病人神经调节蛋白-1(NRG-1)、可溶性信号素4D(sSema4D)、N-末端脑利钠肽前体(NT-proBNP)表达及其与心室重构的关系。方法:选取2019年5月—2022年6月收治的364例老年高血压病人为高血压组,364名健康老年人为对照组,高血压组根据是否伴左心室肥厚(LVH)分为LVH组与无LVH组,比较各组NRG-1、sSema4D、NT-proBNP水平,应用Pearson相关性分析法分析NRG-1、sSema4D、NT-proBNP与左心室质量指数(LVMI)、相对室壁厚度(RWT)的相关性,采用Logistic回归分析高血压合并LVH的影响因素,绘制受试者工作特征(ROC)曲线分析NRG-1、sSema4D、NT-proBNP预测高血压合并LVH的临床价值。结果:高血压组NRG-1、sSema4D、NT-proBNP高于对照组(P<0.05);LVH组病程、LVMI、RWT、NRG-1、sSema4D、NT-proBNP高于无LVH组(P<0.05);高血压病人NRG-1、sSema4D、NT-proBNP与LVMI、RWT呈正相关(P<0.01);Logistic回归分析显示,病程、NRG-1、sSema4D、NT-proBNP均为高血压合并LVH的独立危险因素(P<0.05);NRG-1、sSema4D、NT-proBNP的ROC曲线下面积(AUC)分别为0.725,0.752,0.811,三者联合的AUC为0.929。结论:老年高血压病人NRG-1、sSema4D、NT-proBNP表达均与心室重构有关,可作为预测心室重构的标志物。

急性心力衰竭患者血清胰岛素样生长因子结合蛋白-7、沉默信息调节因子4表达水平及意义

目的 探讨胰岛素样生长因子结合蛋白-7(IGFBP-7)、沉默信息调节因子4(SIRT4)在急性心力衰竭(AHF)患者血清中的表达水平及其对预后的预测价值。方法 选取151例AHF患者(AHF组)和151例健康体检者(对照组)作为研究对象,检测并比较2组血清IGFBP-7、SIRT4、N-末端钠尿肽前体(NT-proBNP)和活性氧(ROS)水平。分析血清IGFBP-7、SIRT4、NT-proBNP、ROS水平与病情分级的关系;采用Pearson相关系数法分析IGFBP-7、SIRT4与NT-proBNP、ROS的相关性;采用多因素Logistic回归分析法分析AHF患者预后的影响因素。绘制受试者工作特征(ROC)曲线,分析血清IGFBP-7、SIRT4对AHF患者预后不良的预测效能。结果 AHF组血清IGFBP-7、SIRT4、NT-proBNP和ROS水平均高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05);AHF组患者中,病情分级Ⅳ级者血清IGFBP-7、SIRT4、NT-proBNP和ROS水平高于Ⅲ级者和Ⅱ级者,且Ⅲ级者高于Ⅱ级者,差异有统计学意义(P<0.05);AHF组预后不良者病情分级和血清IGFBP-7、SIRT4、NT-proBNP、ROS表达水平均高于预后良好者,差异有统计学意义(P<0.05)。AHF患者血清IGFBP-7、SIRT4水平均分别与血清NT-proBNP、ROS水平呈正相关(r=0.523、0.498、0.578、0.557,P<0.05)。多因素Logistic回归分析显示,病情分级和血清IGFBP-7、SIRT4、NT-proBNP、ROS水平均为AHF患者预后的独立影响因素(P<0.05)。ROC曲线显示,血清IGFBP-7、SIRT4对AHF患者预后均有一定预测价值,曲线下面积(AUC)分别为0.794、0.795,且两者与ROS联用的预测价值更高,AUC为0.909(95%CI:0.858~0.959)。结论 IGFBP-7、SIRT4在AHF患者血清中呈高表达,且其表达水平与患者病情分级和预后显著相关,两者联合检测对患者预后具有较高的预测价值。

N-丙基-4-哌啶酮的合成研究

以丙烯酸甲酯和丙胺为原料,经过Michael加成,Dieckmann缩合和水解脱羧反应,简便、高效地合成了N-丙基-4-哌啶酮。分别对原料配比、合成过程等方面进行了改进,简化了合成工艺,节省了原料和成本,更适合于大规模生产。产品经过核磁氢谱检测表征,而且也经过气相色谱检测,具有很高的纯度。

气相色谱-质谱法测定8种芬太尼及N-苯乙基-4-哌啶酮

建立了一种气相色谱-质谱法对8种芬太尼及N-苯乙基-4-哌啶酮进行定量测定。考察了提取溶剂、HLB净化柱、洗脱溶剂的影响,优化了实验条件。9种化合物在5~100 mg/L范围内与色谱峰面积线性关系良好,相关系数为0.975 6~0.995 1,方法检出限为1.05~2.78 mg/L,测定结果的相对标准偏差为4.7%~8.1%(n=5),加标回收率为78.5%~96.7%。该方法可用于海关查验进出口物质中8种芬太尼及N-苯乙基-4-哌啶酮或芬太尼类似物质。

meso-5,10,15,20-四[4-(N-吡咯烷基)苯基]卟啉的合成及对牛血清白蛋白的作用

基于卟啉对癌细胞的特殊亲和作用和吡咯烷化合物的抗肿瘤及抗癌活性 ,设计并合成了具有吡咯烷结构的新型卟啉化合物—— meso-5 ,1 0 ,1 5 ,2 0 -四 [4 -( N-吡咯烷基 )苯基 ]卟啉 ( TBPPH2 ) ,利用荧光光度法和紫外 -可见分光光度法研究了 TBPPH2 与牛血清白蛋白 ( BSA)的相互作用 .实验发现 ,TBPPH2 利用疏水作用力进入 BSA的疏水性腔 ,与 BSA形成配合物并引起 BSA的静态荧光猝灭 .在 TBPPH2 与 BSA的相互作用过程中 ,TBPPH2 与 BSA以摩尔比 1∶ 1牢固结合 ,TBPPH2 与 BSA分子中色氨酸间的最近距离 r=2 .4 nm.反应平衡常数 KA=2 .5 1× 1 0 4L/mol,反应熵变ΔS=84 .1 8J/( mol· K) ,TBPPH2 与 BSA的结合常数 KB=5 .1 3× 1 0 5L/mol.研究结果表明 ,吡咯烷基卟啉可能成为一类新型的抗肿瘤及抗病毒药物 .