N-苄氧羰基甘氨酰-L-脯氨酸-鬼臼毒素衍生物的合成及其抗肿瘤活性

以鬼臼毒素(podophyllotoxin)、N-苄氧羰基甘氨酰-L-脯氨酸为原料,首次合成了10个新型鬼臼毒素衍生物(Ⅲa~Ⅲi、Ⅳ),目标化合物结构经1H NMR、13C NMR和MS确认。采用MTT法测试化合物Ⅲa~Ⅲi和Ⅳ对HepG2、THP-1、HeLa、MCF-7细胞的抑制活性。结果表明:所有目标化合物均具有不同程度的抑制活性,其中化合物Ⅲa对HepG2细胞的活性最突出,IC50达0.58 nmol/L。通过分子对接模拟技术进一步研究了化合物Ⅲa和FAPα酶的结合模式,Ⅲa可以与FAPα酶的多个位点产生相互作用,值得进一步研究其抗肿瘤机制。

N-苄氧基羰基-甘氨酰脯氨酸-阿霉素血药浓度测定方法的建立

目的:建立一种稳定、灵敏的阿霉素靶向抗肿瘤前体化合物Z-GP-Dox的血药浓度检测方法,为进一步系统开展该候选化合物的体内药代动力学研究奠定方法学基础。方法:Z-GP-Dox血浆样品经过萃取剂乙腈-二氯甲烷(1∶4)液-液萃取后,采用HPLC-FD法检测。色谱柱为Zorbax SB-C18柱(150 mm×4.6 mm,5μm),柱温为25℃;流动相为乙腈-0.1%三氟乙酸(2∶3)等度洗脱,流速为1 mL.min-1。检测器为荧光检测器,激发波长为238 nm,发射波长为554 nm;内标为柔红霉素(DNR)。结果:利用所建立的HPLC-FD法测定大鼠血浆中Z-GP-Dox含量的线性范围为0.01～50μg.mL-1,r=0.999 5,相关回归方程:y=0.140 6x-0.048 3。该检测方法的日内精密度≤5%,日间精密度≤15%,萃取回收率≥83%。结论:本研究建立的Z-GP-Dox血药浓度测定方法有较高的准确度和灵敏度,适用于该候选化合物的体内药代动力学研究。

N-苄氧羰基-甘脯酰表阿霉素体内分析方法的建立与血药浓度测定

目的:建立一种灵敏、稳定的新型靶向侯选化合物N-苄氧羰基-甘氨酰脯氨酸表阿霉素(Z-GP-EPI)体内分析方法,并考察大鼠单次给药血药浓度变化及求算药代动力学参数。方法:液-液萃取法进行样品处理。色谱条件:色谱柱为UltimateXB-C18(4.6 mm×250 mm,5μm);流动相为乙腈-0.1%TFA水(45∶55,v/v);流速为1 mL.min-1;荧光检测器,激发波长为495 nm,发射波长为590 nm。SD大鼠颈静脉注射给药(18 mg.kg-1),HPLC测定血药浓度经时变化,绘制平均血药浓度-时间曲线,统计矩模型估算药代动力学参数。结果:Z-GP-EPI在0.1～100μg.mL-1浓度范围内线性相关性良好(r=0.9993),回归方程为:Y=0.526X-0.014,定量下限为0.1μg.mL-1。低、中、高质控样品的萃取回收率、日间/日内精密度与准确度均符合化学药物非临床药代动力学技术指导原则。主要药代动力学参数如下:AUC0-∞为(10.165±2.863)μg.mL-1.h,MRT0-∞为(1.283±0.629)h,t1/2z为(2.208±1.475)h,Vz为(5.458±2.80)L.kg-1,CLz为(1.714±0.885)L.h-1.kg。结论:建立稳定、可靠的Z-GP-EPI体内分析方法,为后续开展系统性药代动力学研究奠定基础。