NDUFV1和NDUFS1基因变化与儿童遗传性脑白质病的关系研究

目的探究NDUFV1(NADH-泛醌氧化还原酶黄素蛋白1)和NDUFS1(NADH-泛醌氧化还原酶Fe-S蛋白1)基因变化与儿童遗传性脑白质病的关系。方法选取我院2015年7月至2018年5月临床诊断的6例遗传性脑白质病儿童的血乳酸、脑脊液乳酸检查结果,及分析检测NDUFV1和NDUFS1基因变化。结果3例空泡脑白质病以运动倒退为首发症状,并伴有认知障碍、肌张力障碍、锥体束阳性等症状,实验室检查2例血乳酸升高同时伴有脑脊液乳酸升高,1例血乳酸和脑脊液乳酸均正常,遗传学分析提示2例NDUFV1变异(变异类型p.R377C,p.R377H,T368P),1例NDUFS1变异(变异类型p.Y454X,p.D565G);2例异染性脑白质营养不良患儿主要表现为共济失调,运动障碍及精神症状,实验室检查1例血乳酸和脑脊液乳酸均升高,1例血乳酸升高脑脊液乳酸正常,遗传学分析提示1例NDUFV1(变异类型p.R368C)变异,1例NDUFS1变异(变异类型p.Y454X,p.D565G);1例球形细胞白质营养不良患儿以惊厥为首发症状,伴有易激惹、四肢僵硬和对听觉触觉刺激过度敏感,实验室检查血乳酸和脑脊液乳酸均正常,遗传学分析提示NDUFS1变异(变异类型p.S701N)。结论儿童遗传性脑白质病是较少见的遗传性代谢性疾病,对有特殊临床表现的患儿可进行NDUFV1、NDUFS1基因变异筛查。

表现型为视神经萎缩的NDUFV1基因新移码突变

目的对一个视神经萎缩的儿童进行致病基因研究,并分析其对蛋白结构的影响。方法收集该患儿及家属病历资料,进行视力、视野、眼底、OCT、VEP等眼科检查,及神经科查体、头颅MRI等全身检查,并随访1年。采集患儿及家长外周血,提取DNA进行全外显子的二代基因测序,并对突变基因进行致病性分析和蛋白结构分析。结果患儿表现为双眼视力下降、视神经萎缩,VEP呈低振幅,无明显感觉及、肌张力异常,头颅MRI未发现明显脑白质病变。DNA测序显示编码线粒体复合物Ⅰ(complex Ⅰ)的核基因NDUFV1基因外显子1中出现杂合的移码突变c.5354delTG,缬氨酸变为丙氨酸,引起新读码框在20位置过早形成终止编码(p Val18AlafsX20);内含子8中存在杂合的点突变(c.1162+4A>C)。蛋白结构分析显示complex Ⅰ的NDUFV1亚单元重要结构缺失。结论在儿童视神经萎缩且无脑白质异常的病例中,发现新的NDUFV1基因突变,有助于拓宽对NDUFV1基因表现型和基因型关系的认识。

遗传性脑白质病与NDUFV1和NDUFS1基因变异的研究

目的:探究NDUFV1和NDUFS1基因变异与儿童遗传性脑白质病的关系。方法:对河南中医药大学人民医院2017年6月至2019年6月临床诊断为儿童遗传性脑白质病的9例患儿进行外周血和脑脊液乳酸检查,并提取外周血DNA行全外显子组测序。采用Sanger测序对筛选变异进行验证。结果:6例空泡脑白质病以运动倒退为首发症状,并伴有认知障碍、肌张力障碍、锥体束征阳性等症状,其中4例血乳酸升高同时伴有脑脊液乳酸升高。2例异染性脑白质营养不良患儿主要表现为共济失调,运动障碍及精神症状,血乳酸均升高,其中1例脑脊液乳酸升高。1例球形细胞白质营养不良患儿以惊厥为首发症状,还有易激惹、四肢僵硬和对听觉触觉刺激过度敏感,血和脑脊液乳酸均正常。测序结果显示有5例携带NDUFV1变异,4例携带NDUFS1变异,共6种已报道基因变异(NDUFV1基因的p.R377C,p.R377H,p.T368P;NDUFS1基因的p.Y454X,p.D565G,p.S701N)。结论:NDUFV1和NDUFS1基因变异可能与儿童遗传性脑白质病有关。

NDUFV1核基因突变引发的Leigh综合征MRI表现及诊断

目的报道1例NDUFV1核基因c.632(exon5)C>T和c.274(exon3)G>A位点突变引发的2月龄患儿Leigh综合征的磁共振成像(MRI)表现与诊断。方法综合分析该患儿头颅MRI平扫、质谱分析和基因检测结果,并给予Leigh综合征诊断。结果双侧大脑半球白质及脑干背侧皮质脊髓束呈弥漫性稍长T_(1)、稍长T_(2)信号影,双侧内囊后肢呈稍长T_(1)、长T_(2)信号影,弥散加权成像(DWI)上病变均呈高信号影;DWI上胼胝体亦呈稍高信号影;延髓后部可见条状长T_(2)信号影。结论病变MRI影像表现呈现长T_(1)、长T_(2)信号,且双侧大脑半球白质受累,与典型的Leigh综合征影像表现一致。其他受累部位主要为脑干背侧皮质脊髓束、双侧内囊后肢及胼胝体,与典型的Leigh综合征受累部位有所差异。总体来看,临床和MRI表现的特异性都较低,确诊需要依赖基因检测。

Chemical proteomics combined with metabonomics reveals berberine targets NDUFV1 of complex Ⅰ in the respiratory chain to regulate energy metabolism

Berberine(BBR) is the primary alkaloid compound of the heat-clearing traditional Chinese medicine Huanglian(Coptis chinensis) and exerts regulatory effects on energy metabolism. However, the specific targets and molecular mechanisms are not clear. In this paper, the BBR-affected energy metabolism pathway was screened by nontargeted metabolomics, and a BBR-derived photoaffinity labeled(PAL) probe was designed to identify potential targets via a chemical proteomics approach. NDUFV1, a subunit of complex Ⅰ on mitochondria, was identified as a potential target of BBR. In the respiratory chain, BBR suppressed the activity of complex Ⅰ, reduced the electrochemical potential in the mitochondrial intermembrane and inhibited the generation of ATP and heat via competitive binding with NDUFV1. The results illustrated the underlying mechanism of BBR in the downregulation of energy metabolism.

探讨NDUFV1基因变异与儿童遗传性脑白质病的关系

目的探讨NDUFV1基因变异与儿童遗传性脑白质病的关系。方法对郑州大学附属儿童医院2018年3月-2018年6月临床诊断的3例儿童遗传性脑白质病进行血乳酸、脑脊液乳酸检查和基因分析检测NDUFV1基因变化。结果3例患儿血乳酸、脑脊液乳酸均有不同程度升高,遗传学分析提示NDUFV1有3种基因变异类型(NDUFV1基因的p.R377C、p.R377T、p.T368P)。结论儿童遗传性脑白质病是较少见的遗传性代谢性疾病,对有特殊临床表现的患儿可进行NDUFV1基因变异筛查。

进行性空泡脑白质病四例并文献复习

目的 总结进行性空泡脑白质病（PCL）患儿的临床及遗传学特点.方法 对首都医科大学附属北京儿童医院神经内科2015至2016年临床诊断的4例PCL患儿的病例资料进行总结,并通过关键词“脑白质病”“NDUFV1”或“NDUFS1”“leukoencephalopathy”对中文期刊全文数据库、万方数据知识服务平台、生物医学文献数据库（Pubmed）建库至2016年8月的文献进行检索,选取临床资料完整的病例分析总结.结果 本组4例患儿中女3例、男1例,其中2例为同胞姐弟,起病年龄6月龄至1岁3月龄,4例均以运动倒退为首发症状,起病前发育里程碑大致正常,3例合并认知损害,1例合并癫痫,4例均存在肌张力不全合并锥体束损害,2例体形消瘦,1例有眼球震颤.4例血乳酸均正常,1例尿有机酸分析为乳酸尿.头颅磁共振成像（MRI）均提示双侧大脑半球白质广泛对称性异常信号,累及胼胝体,合并空泡样变.随访至2～13岁,运动、语言发育均较前进步.遗传学分析提示3例为NDUFS1基因变异,1例NDUFV1基因变异,共6种基因变异（NDUFV1基因的p.Arg377Cys,p.Arg377His,NDUFS1基因的p.Arg482Glyfs＊ 5,p.Thr368Pro,p.Tyr454X和p.Asp565 Gly）,均为未报道新变异.文献检索共收集5篇英文文献,报道10例患儿,加上本组共14例患儿.14例患儿均以运动倒退为首发症状,认知损害及肌张力障碍各11例,锥体束征阳性6例,烦躁哭闹5例,癫痫、眼球震颤各4例,斜视、吞咽困难各3例.头颅MRI均表现为弥漫性脑白质异常信号,伴空泡样变,胼胝体受累,随访至1岁7月龄～15岁,患儿神经系统功能均有缓慢进步.结论 PCL是一种罕见的遗传代谢性疾病,对有PCL临床及影像学特点的病例,可首先进行NDUFS1及NDUFV1基因变异筛查.

儿童原发性脑白质病新生突变和新致病基因筛查

目的本研究旨在对儿童原发性脑白质病患儿的基因突变进行鉴定,并描述其遗传,筛选出与儿童原发性脑白质病关联的单核苷酸多态性位点和致病基因。方法统计10例相互无血缘关系的原发性脑白质病患儿进,采集每个患儿外周静脉血2 mL,提取基因组DNA并进行纯化和浓度检测。对NDUFV1基因全部外显子进行序列测序分析。预测NDUFV1蛋白可能的结构和功能变化。结果在10例原发性脑白质病患儿中发现7种不同的突变,包括4种新的突变(p.P167S、p.P652S、p.C709R和p.R1100H)和3种已报道的突变(p.C117R、p.R578C和p.R607C)。通过综合分析,利用在线致病性预测程序预测了4个新突变(p.P167S、p.P652S、p.C709R和p.R1100H)可能致病。结论儿童原发性脑白质病患儿的突变谱与以往报道有一定差异。用DNA测序法对10例患儿进行诊断,发现4个新的突变。结果有助于进一步丰富NDUFV1突变数据库。