抗病毒药NGA-ACV的趋肝性及其机理研究

利用放射性核素示踪法研究抗病毒药半乳糖新糖白蛋白-无环鸟苷(NGA-ACV)的趋肝性及其机理,探讨其作为受体介导肝靶向抗病毒药的可能性。以哺乳动物肝细胞无唾液酸糖蛋白受体的特异性配体NGA为载体,通过丁二酰胺桥与抗病毒药ACV偶联,制备了肝靶向抗病毒药NGA-ACV。在用Ⅰ标记后,进行家兔和鸡显像及小鼠体内分布实验,并进行HPLC检测。结果表明:NGA-ACV有高度趋肝性和受体介导结合特性。肝摄取峰值>80%;并发现若保持一定的NGA-ACV糖密度,其药密度的高低对趋肝性无影响。因此,NGA-ACV有可能成为良好的受体介导肝靶向抗病毒药。

肝靶向抗病毒药NGA－ACV的制备及其趋肝性

以无唾液酸糖蛋白受体（ａｓｉａｌｏｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＡＳＧＰＲ）的特异性配体半乳糖基拟糖白蛋白（ｎｅｏｇｌｙｃｏａｌｂｕｍｉｎ，ＮＧＡ）为载体，通过丁二酰基桥将抗病毒药无环鸟苷（ａｃｙｃｌｏｖｉｒ，ＡＣＶ）与ＮＧＡ偶联，得到肝靶向抗病毒药ＮＧＡＡＣＶ。差热分析和高效液相色谱分析结果表明，ＮＧＡＡＣＶ是共价键偶联物，且在血液中稳定性很好。将偶联物用１３１Ｉ标记后进行家兔放射性显像比较研究。结果，高、低药密度ＮＧＡＡＣＶ的肝脏放射性分别是全身放射性的８１．６％和８６．６％，其趋肝性无明显差别。研究小鼠体内高药密度１３１ＩＮＧＡＡＣＶ的分布，在５ｍｉｎ时肝脏放射性达到峰值，为注入量的８１．７±１０．４％。受体竞争抑制实验表明ＮＧＡＡＣＶ的肝靶向机理为受体介导的主动靶向过程。初步体外抗乙肝病毒比较研究表明，ＮＧＡＡＣＶ较ＡＣＶ的抗病毒剂量有明显降低。