液相色谱-串联质谱法测定大鼠血浆中NIP203的质量浓度及其毒代动力学研究

目的采用LC-MS/MS法,建立并验证大鼠血浆中NIP203的检测方法,并研究其毒代动力学特征。方法以盐酸维拉帕米为内标,经乙腈沉淀蛋白,采用Waters UPLC CSH C 18(50 mm×2.1 mm,1.7μm)色谱柱,以1 mmol·L^(-1)乙酸铵水溶液(含体积分数0.1%甲酸)和乙腈作为流动相,梯度洗脱。采用电喷雾-正离子(ESI+)多反应监测模式(MRM),定量分析离子对为387.3→266.3、455.4→165.2。在毒代动力学研究中,将SD大鼠随机分为溶媒对照组和低、中、高剂量组(3、10和30 mg·kg^(-1)·d^(-1)),灌胃连续给药14 d,检测首次及末次给药后大鼠血浆药物质量浓度。结果血浆中NIP203在5.00~5000 mg·L^(-1)内线性关系良好,各项验证参数均符合接受标准。SD大鼠给予3、10和30 mg·kg^(-1)·d^(-1)NIP203,第1天给药后,雄性动物和雌性动物的体内暴露量(AUC_(0-t))分别为(364±84)、(4979±1228)、(21015±5295)和(1472±162)、(9347±1656)、(34732±5974)μg·L^(-1)·h^(-1);第14天雄性和雌性动物的体内暴露量分别为(463±74)、(3712±1408)、(20571±2279)和(1391±109)、(7948±2058)、(32545±9801)μg·L^(-1)·h^(-1)。结论NIP203在各组动物的体内暴露量[c max、AUC_(0-t)]以高于剂量增加比例的方式增加(首次给药后雌性动物c max除外),在雌性SD大鼠体内暴露量明显高于雄性,但在雌雄大鼠体内无明显蓄积趋势。